Zmiany zwyrodnieniowe stawów

Starzenie się czy choroba?

Leczenie i próby regeneracji chrząstki stawowej

Włodzimierz Samborski

 

Zmiany zwyrodnieniowe stawów należą do najczęściej spotykanych i najbardziej uciążliwych problemów medycznych wieku średniego i podeszłego, stanowiąc najczęstszą przyczynę obniżonej sprawności większości populacji.

 

Określane są powszechnie nazwą „reumatyzm" i kojarzą się z późnym wiekiem oraz trybem życia i rodzajem pracy sprzyjającym przeciążeniom pewnych stawów lub grup mięśni. Dolegliwości występują częściej u kobiet, a fakt, że aż 60% osób powyżej 35. roku życia skarży się na rozmaite bóle stawowe, nasunął koncepcję, że zmiany zwyrodnieniowe to nie tylko efekt starzenia się tkanek składających się na strukturę stawu, lecz konsekwencja bardziej skomplikowanych zjawisk uzasadniających nazwanie ich chorobą. Stąd powszechne dziś określenie: choroba zwyrodnieniowa stawów, czyli osteoarthritis lub osteoarthrosis.

Choroba zwyrodnieniowa stawów (chzs) to postępująca utrata chrząstki stawowej, której towarzyszy niedostateczna odbudowa chrząstki pokrywającej, przebudowa podchrzęstnej warstwy kości oraz tworzenie się wyrośli kostnych. Może atakować jeden lub wiele stawów. Choć zmiany zwyrodnieniowe rozwijają się w każdym stawie maziówkowym, najczęściej chorobą dotknięte są stawy stóp, kolanowe, biodrowe, dolne odcinki kręgosłupa szyjnego i lędźwiowego oraz ręce. Przebieg choroby jest na ogół powolny, rozpoczyna się niewielkimi zmianami chrząstki stawowej w postaci pęknięć i włókienkowatości poprzez  jej   postępujące zniszczenie oraz przebudowę warstwy podchrzęstnej kości aż do całkowitej jej utraty i odsłonięcia powierzchni stawowej, równoznacznego ze zniesieniem szpary stawowej. Poszczególne etapy zmian  zwyrodnieniowych przedstawiają ryc. 1-4.

W niektórych źródłach chzs dzieli się na pierwotną lub idiopatyczną,   występującą bez uchwytnej przyczyny oraz wtórną, powstającą w związku ze znaną przyczyną lub zaburzeniami zwiększającymi prawdopodobieństwo jej rozwoju (reumatoidalne zapalenie stawów i inne zapalne postaci chorób reumatycznych, zakażenia stawu, stany po urazach, przeciążenia układu ruchu, wady wrodzone, zaburzenia endokrynologiczne).

Na wystąpienie i nasilenie objawów chzs mają również wpływ tak zwane czynniki ryzyka ogólne (zaawansowany wiek, predyspozycje genetyczne, otyłość) oraz miejscowe, wymienione już jako przyczyny wtórnej postaci chzs (niestabilność stawu, wrodzony lub nabyty nieprawidłowy kształt stawu, uraz, szczególny rodzaj aktywności fizycznej).

 

Ryc. 1 Zmiany w stawie jako narządzie

 

Ryc. 2 Wczesne zmiany zwyrodnieniowe

Ryc. 3. Zmiany w stawie jako narządzie (c. d.)

 

Ryc. 4. Schyłkowe zmiany zwyrodnieniowe

 

Objawy kliniczne

Większość chorych z chzs zgłasza się do lekarza z powodu dolegliwości bólowych opisywanych jako ból narastający, głęboki, tępy, nasilający się podczas zmiany pogody i zwiększonej aktywności, Ból związany z aktywnością pojawia się natychmiast lub wkrótce po zapoczątkowaniu ruchu i może trwać krótko lub utrzymywać się przez kilka godzin po zakończeniu czynności. Niektórzy zauważają pierwsze objawy po niewielkim urazie stawu lub po intensywnej aktywności fizycznej. W zaawansowanych stadiach ból może być stały i przerywać sen. Większość chorych obserwuje również sztywność stawów, szczególnie rano i po dłuższym okresie nieczynności, nie przekraczającą jednak 30 minut. W miarę postępu zmian chorzy stają się mniej ruchliwi i mogą odczuwać trzeszczenie, blokowanie lub tarcie w stawie podczas ruchu. Obserwować można poszerzenie obrysów stawów związane z tworzeniem się wyrośli kostnych (osteofitów), zaniki mięśni, przykurczę, a nawet wysięki stawowe. W przeciwieństwie do reumatoidalnego zapalenia stawów zmiany nie są symetryczne, stan ogólny chorych jest dobry, a wyniki badań laboratoryjnych prawidłowe. Niekiedy choroba ogranicza się tylko do jednego lub kilku stawów.

Staw kolanowy

Chzs w stawie kolanowym (gonartroza) powoduje bóle w czasie ruchu, sztywność po okresie nieczynności oraz ograniczenie ruchu, W późnych stadiach choroby może dojść do podwichnięcia stawu (ryc. 5). Wraz z postępem chzs u wielu chorych może się rozwinąć szpotawość stawów kolanowych (ryc. 6).

 


 

Ryc. 5 Staw kolanowy dotknięty chorobą zwyrodnieniową wykazuje szpotawość, przyśrodkowe podwichnięcie, ubytek chrząstki stawowej oraz tworzenie się osteofitów

Ryc. 6. Zdjęcie rtg. Kolano szpotawe oraz przyśrodkowe podwichnięcie


Ręka

Chzs rąk występuje o wiele częściej u kobiet niż u mężczyzn. U części chorych powstają klasyczne zmiany w stawach międzypaliczkowych: guzki  Heberdena w dalszych stawach międzypaliczkowych lub guzki Boucharda w stawach międzypaliczkowych bliższych. Odczyn zapalny może powodować bolesność guzków, które  jednak w późniejszej fazie nie powodują dolegliwości (ryc.7). Na grzbietowej części podstawy dystalnego paliczka mogą się tworzyć torbiele wypełnione galaretowatą treścią. W późniejszym stadium choroby zniekształcenia mogą ograniczać sprawność rąk.

Ryc. 7. Wczesne guzki Heberdena ze zmianami zapalnymi


 

Staw biodrowy

Bóle w chzs biodrowych (koksartroza) mogą się rozwijąć powoli, by ostatecznie prowadzić do szurania nogami w celu złagodzenia bólu podczas chodzenia. Manifestują się bólem odczuwanym po zewnętrznej części biodra lub okolicy pachwinowej, a także na wewnętrznej części uda, w pośladku lub kolanie. Ten udzielony ból może maskować prawdziwe źródło dolegliwości (ryć. 8). Charakterystyczna jest pozycja przymusowa kończyny w rotacji zewnętrznej i zgięcia w stawie biodrowym. Ograniczenie ruchomości stawu utrudnia siadanie i wstawanie. Wraz z postępem choroby może dojść do skrócenia kończyny z powodu dogłowowego podwichnięcia kości udowej.

Kręgosłup

W obrębie kręgosłupa chzs powoduje bóle i sztywność, a także dyskomfort i u niektórych chorych objawy neurologiczne (rwa kulszowa, rwa ramienna). Ból i objawy neurologiczne mogą być wynikiem ucisku osteofitów na rdzeń kręgowy lub zwężenia kanałów międzykręgowych, zwyrodnieniowego wypadnięcia krążka międzykręgowego lub podwichnięcia w stawie międzykręgowym (ryć.9). Uszkodzenie kręgosłupa szyjnego może prowadzić do zaburzeń    neurologicznych i ograniczać przepływ krwi przez tętnice kręgowe, powodując bóle, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia. Choroba   zwyrodnieniowa w kręgosłupie lędźwiowym jest częstą przyczyną bólów dolnego odcinka kręgosłupa, uważanych często za epidemię w społeczeństwach krajów wysoko uprzemysłowionych (Iow back pain).

 

Etiopatogeneza

Etiologia chzs jest nieznana. Długo sądzono, że zmiany zwyrodnieniowe stawów są konsekwencją zużywania się z wiekiem chrząstki stawowej i starzenia się innych tkanek składających się na strukturę stawu. W ostatnich latach stwierdzono, że na wystąpienie chzs ma wpływ zaburzenie homeostazy chrząstki stawowej wyrażone przewagą aktywności enzymów degradujących    chrząstkę (metaloproteinazy - kolagenaza i stromelizyna) nad czynnikami odpowiedzialnymi za jej odnowę (insulinopodobny czynnik wzrostu - IGF, transformujący czynnik wzrostu TGF β, czynniki hamujące aktywność metaloproteinaz - TIMP). Do załamania homeostazy chrząstki doprowadzają niektóre cytokiny, a w szczególności interleukina l (IL-1) i czynnik martwicy     nowotworów (TNF-α) wytwarzane przez chondrocyty i synowiocyty. Uaktywnieniu ulegają też komórki kościogubne (osteoklasty),   odpowiedzialne między innymi za powstawanie w warstwie podchrzęstnej kości charakterystycznych ubytków, zwanych torbielami zwyrodnieniowymi.

Postęp badań genetycznych dostarczył licznych dowodów związku niektórych postaci zmian zwyrodnieniowych z uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami budowy kolagenu lub innych składników macierzy. Predyspozycje genetyczne miałyby być odpowiedzialne za defekty struktury kolagenu, zaburzenia metabolizmu chrząstki stawowej lub warstwy podchrzęstnej kości; wreszcie - czynniki genetyczne miałyby usposabiać chrząstkę do uszkodzeń wobec oddziałujących na nią czynników ryzyka (np. otyłość).

Wybrane hipotezy na temat udziału czynnika genetycznego w patogenezie chzs, oparte na wynikach badań z zakresu biologii molekularnej, przedstawia tabela 1.

Tab. 1. Hipotezy na temat udziału czynnika genetycznego w patogenezie chzs oraz ich autorzy

1. Mutacje genu kodującego kolagen typu II, IX, XI wpływające na syntezę nieprawidłowo zbudowanej chrząstki stawowej (Olsen B.R.).

2. Zamiana argininy na cysternę w pozycji 519 genu kodującego kolagen typu n usposabia do chondrodysplazji (Holderbaum D.).

3. Znamienne statystycznie skojarzenie postaci guzkowej chzs z dwoma loci ramienia krótkiego chromosomu 2q (Leppayuori J.).

4. Obecność antygenu HLA-A1B8 usposabia do rozwoju guzkowej postaci chzs  (Pattrick M.).

5. Aberracje chromosomów 5 i 7 korelują z osteofitozą (Broberg K.).

6. Polimolfmn genu receptora estrogenów usposabia do chzs uogólnionej i tłumaczy jej częstsze występowanie u kobiet (Usniyama T.).

7. Zmiany radiologiczne w chzs si; zależne od polimorfizmu genu kodującego syntezę msulmopodobnego czynnika wziostn (IGF-1) (Meutenbelt L).

8. Występowanie idiopatycznej chzs jest częstsze u kobiet w związku z odmiennością budowy chromosomu lig (Chapman K.).

9. Polimorfizm genu receptora witaminy D zwiększa ryzyko chz stawów kolanowych (Uitterlinden A.G.).

Według najnowszych badań ważnym czynnikiem wpływającym na przebieg chzs jest zjawisko apoptozy (zaprogramowana śmierć komórek), której cechy wykazuje ok. 20% chondrocytów w chrząstce ze zmianami zwyrodnieniowymi i tylko 2-5% chondrocytów w chrząstce zdrowej.

Reasumując, udział czynnika genetycznego i zapalnego w patogenezie uzasadnia uznanie procesu niszczenia chrząstki za chorobę, nie są to więc tylko zmiany zwyrodnieniowe będące konsekwencją starzenia się tkanek.

 

Leczenie

Powszechność zjawiska, jakim jest chzs i nieznajomość etiologii jest powodem stosowania na przestrzeni lat licznych metod terapii. Najogólniej można je podzielić na niefarmakologiczne, farmakologiczne i chirurgiczne. Tabela 2. przedstawia metody leczenia chzs rekomendowane przez Europejską Ligę Przeciwreumatyczną (EULAR).

Tab. 2. Metody leczenia chzs
I. Metody niefarmakologiczne

1. Edukacja i poradnictwo.

2. Obniżenie masy ciała.

3. Ćwiczenia usprawniające.

4. Fizykoterapia - krioterapia, termoterapia, ultradźwięki, magneto- i laseroterapia

5. Leczenie sanatoryjne.

6. Zaopatrzenie ortopedyczne.

7. Witaminy i składniki mineralne.

II. Farmakoterapia

1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne.

2. Leki przeciwbólowe.

3. Wolno działające leki modyfikujące chrząstkę stawową.

4. Dostawowe preparaty kwasu hialuronowego.

5. Leki psychotropowe i rozluźniające mięśnie.

6. Dostawowe glikokortykoidy.

7. Maści, żele.

III. Metody chirurgiczne

1. Osteotomia korekcyjna.

2. Zabiegi artroskopowe (synowektomia, oczyszczanie stawu - debridement).

3. Płukanie stawu.

4. Synowektomia operacyjna.

5. Endoprotezoplastyka.

Poza wymienionymi w tabeli, stosuje się metody rekonstrukcyjne, które w obecnej formie określa się jako metody inicjujące procesy regeneracyjne lub metody tzw. inżynierii tkankowej.

Ostatnio dużo kontrowersji wzbudza stosowanie wolno działających leków modyfikujących chrząstkę stawową oraz preparatów kwasu hialuronowego (wiskosuplementacja). Z preparatów modyfikujących chrząstkę stawową najczęściej stosowane są leki zawierające siarczan glukozaminy, który jest podstawowym   związkiem w syntezie glukozaminoglikanów i kwasu hialuronowego, wspólnie tworzących proteoglikany, jedną z dwóch głównych makromolekul substancji międzykomórkowej chrząstki obok kolagenu typu II. W chzs mamy do czynienia z dysfunkcją metaboliczną biosyntezy proteoglikanów. Podawanie siarczanu glukozaminy miałoby więc zastąpić wewnątrzustrojowy niedobór glukozaminy i stymulować biosyntezę kwasu hialuronowego i proteoglikanów koniecznych do odbudowy chrząstki. Celem terapii lekiem miałoby więc być zahamowanie degradacji chrząstki, a nawet jej odbudowa i dzięki temu zmniejszenie dolegliwości bólowych.

Zaletą podawania preparatów kwasu hialuronowego miałyby być nie tylko ich właściwości zbliżone do naturalnego płynu maziowego, lecz także osłabienie aktywności receptorów bólowych w stawie zwyrodnieniowym poprzez ich „okrycie" oraz działanie przeciwzapalne i poprawiające właściwości reologiczne płynu stawowego.

Pomimo przeprowadzonych w kilku ośrodkach badań klinicznych rola siarczanu glukozaminy i kwasu hialuronowego w regeneracji chrząstki nie została jednoznacznie potwierdzona.

Tymczasem na rynku pojawiają się wciąż nowe preparaty zaopatrzone w ulotki przekonujące chorego, iż ich systematyczne stosowanie stwarza szansę lub nawet gwarancję zahamowania postępu zmian zwyrodnieniowych. Ich skuteczność wymaga jednak dalszych badań, natomiast własne przekonanie chorego, że zastosowanie tych leków bez uwzględnienia niepopularnych zaleceń, jak redukcja wagi ciała czy ćwiczenia doprowadzi w krótkim czasie do odnowy chrząstki stawowej - jest dużym błędem. Tabela 3. przedstawia wykaz częściej proponowanych leków z tej grupy i hipotetyczny mechanizm ich działania.

Tab. 3. Przykłady spotykanych środków, którym przypisywane są właściwości regenerujące chrząstkę stawową

1. Siarczan glukozaminy — stymulowanie aktywności chondrocytów i hamowanie enzymatycznej destrukcji chrząstki (hamowanie kolagenazy i jej aktywatora fosfolipazy A2).

2. Kwas hialuronowy – hamowanie aktywności IL-1, normalizacja reologicznych właściwości płynu stawowego, osłabienie aktywności receptorów bólowych.

3. Amid kwasu nikotynowego - hamowanie produkcji syntazy tlenku azotu znoszące efekt hamowania syntezy proteoglikanów i kolagenu typu U przez chondrocyty.

4. S-adenosylometionina – suplementacja kompensująca deficyt tego związku, niezbędnego do prawidłowej syntezy proteoglikanów, wynikający z niekorzystnego oddziaływania IL-1 na chondrocyty.

5. Selen – obniża aktywność cytokin prozapalnych w przebiegu procesu zwyrodnieniowego.

6. Rifamycyna – zmniejszając aktywność kolagenazy, hamuje degradację chrzastki.

7. Tłuszcz rybi – hamowanie syntezy IL-1 przez chondrocyty.

8. Składniki awokado i soi – przeciwdziałanie degradacji glikozaminoglikanów.

9. Diaceryna (preparat z rabarbaru) – zahamowanie syntezy enzymu degradującego kolagen typu n.

10. Wyciąg z imbiru - hamowanie TNF-α oraz cyklooksygenazy 2.

Prowadzone są badania nad syntezą czynników hamujących aktywność enzymów degradujących składniki chrząstki (metaloproteinaz), takich jak inhibitor stromelizyny (BAY 12-9566) czy inhibitor syntezy stromelizyny i kolagenazy (ABT-702).

Brak skutecznej terapii chzs zmusza badaczy do ciągłego poszukiwania nowych metod postępowania. Duże nadzieje wiąże się z coraz powszechniej stosowanymi procedurami z pogranicza ortopedii i inżynieńi genetycznej, określanymi w literaturze mianem inżynierii tkankowej. Metody te, choć jeszcze mało dostępne z przyczyn ekonomicznych,  stwarzają nadzieję na postęp w leczeniu choroby zwyrodnieniowej, zwłaszcza jednej z najczęstszych jej form, gonartrozy.

Pierwsze metody rekonstrukcyjne wykonywał już na początku XX wieku Lexer (1908), a polegały one na allogenicznych przeszczepach fragmentów kostnych. Udoskonalili je w latach 80. i 90. Mankin i Bentley, stosując przeszczepy chrzęstno-kostne   pokrywające,   bloki chrzęstno-kostne, przeszczepy masywne i całkowite przeszczepy stawu.

Skuteczniejszymi okazały się później autogeniczne przeszczepy chrzęstno-kostne, zwane plastyką mozaikową, a w literaturze określane jako OATS (Osteochondral Autograft Transfer System). Do metod inicjujących procesy regeneracyjne zalicza się również techniki stymulujące szpik kostny, takie jak mikrozłamania, artroplastyka abrazyjna czy nawiercanie.

Kolejną metodą są przeszczepy ochrzestnej. Źródłem komórek chondrogennych jest warstwa rozrodcza ochrzestnej pobieranej z żebra, która stwarza później możliwość powstania chrząstki szklistopodobnej.

W przypadku przeszczepów okostnej źródłem komórek chondrogennych jest warstwa rozrodcza okostnej. Okostna jest  mocowana w trakcie zabiegu w miejscu odpowiednio opracowanego ubytku za pomocą specjalnych zaczepów lub kleju tkankowego.

Metodą, która wzbudza największe nadzieje na poprawę losu chorych z chzs, jest autologiczne przeszczepianie chondrofytów. Jest ona stosowana w coraz większej liczbie ośrodków na świecie i dotyczy jak na razie stawu kolanowego.

Dwuetapowa metoda polega na pobraniu fragmentu zdrowej chrząstki, z którego poprzez odpowiednią preparatykę izoluje się chondrocyty, poddając je hodowli. W czasie tego samego etapu opracowuje się odpowiednio ubytek chrząstki. W drugim etapie pobiera się łatę okostnej z przedniej powierzchni kości piszczelowej, którą przyszywa się w miejscu ubytku, aplikując pod nią zawiesinę     chondrocytów. W modyfikacji tej metody chondrocyty umieszcza się w obrębie siatki polimerowej. Przeprowadzenie tej metody, choć obiecujące, wymaga jednak spełnienia kilku warunków. Zabiegi powinno się przeprowadzać u osób młodych lub co najwyżej w średnim wieku oraz u osób ze zlokalizowanym uszkodzeniem chrząstki. W dodatku chrząstka w okolicy ubytku powinna być zdrowa.

Istotnym mankamentem zabiegu ograniczającym jego powszechność jest wysoki koszt (w USA około 10. tys. USD).

Innymi, mniej znanymi metodami inżynierii tkankowej są implanty z włókien węglowych lub kolagenowe implanty łąkotek. Niekiedy do metod inżynierii tkankowej zaliczane jest omówione powyżej podawanie dostawowe kwasu hialuronowego czy hialuronianu sodu oraz doustne podawanie glikozaminoglikanów.

Wysoki koszt decyduje o malej dostępności metod inżynierii tkankowej, stąd aktualnie obowiązujący algorytm postępowania w chzs zaleca stosowanie w pierwszej fazie leczenia leków przeciwbólowych lub małych dawek niesteroidowych leków   przeciwzapalnych (nlpz), ewentualnie aplikowanych miejscowo w formie maści czy żeli oraz kojarzenie ich z zabiegami fizjoterapii (bioterapia, magnetoterapia, kinezyterapia). Dawki nlpz można w razie potrzeby zwiększać, lecz w związku z długim czasem leczenia zalecać należy leki bezpieczne, czyli preferencyjne lub selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2. W niektórych przypadkach zachodzi konieczność stosowania dostawowego glikokortykoidów lub zabiegów płukania stawów czy artroskopowych zabiegów   „debridement". Utrzymujący się ból i postępujące ograniczenie sprawności jest wskazaniem do zabiegu operacyjnego.

 

Perspektywy

Niedostateczne poznanie etiopatogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów ogranicza rozwój strategii przyczyniającej się do zapobiegania chorobie lub odwrócenia jej przebiegu. Postęp choroby mogą powstrzymać: modyfikacja trybu życia i wykonywanych czynności, obniżenie masy ciała, korekta mechanicznych nieprawidłowości stawu, programy ćwiczeń oraz odpowiednio stosowane leki. Ograniczeniu konsekwencji zmian zwyrodnieniowych sprzyjać może większa dostępność procedur inżynierii tkankowej.

Metody, które mogą zrewolucjonizować leczenie chzs, to terapia genowa z zastosowaniem antagonisty receptora interieukiny l oraz wprowadzenie czynników hamujących aktywność enzymów degradujących składniki chrząstki stawowej, czyli metaloproteinaz, np. stromelizyny czy kolagenazy oraz (lub) czynników powstrzymujących działanie aktywatorów metaloproteinaz.