Zapalne i
immunologiczne aspekty choroby zwyrodnieniowej stawów
Inflammatory
and immunological factors associated with osteoarthritis
Summary
Characteristic traits of osteoarthritis are low values of clinical and laboratory indices of the inflammatory process. It renders the disease in Polish nomenclature among the degenerative disorders (osteoarthrosis). However the results of histopathological and immunological studies indicate an inflammatory process in the joints. In synovium, the inflammatory changes include synovial hypertrophy and hyperplasia with an increased number of lymphocytes in the sublining tissue. The production of proinflammatory cytokines in chondrocytes and lymphocytes is increased and high levels of cytokines and inflammatory mediators are found in synovial fluid are assessed. In conclusion the change of the Polish term for osteoarthritis is suggested.
Słowa kluczowe: choroba zwyrodnieniowa stawów, mediatory zapalenia, cytokiny, fibroblasty, chondrocyty.
Keywords: osteoarthritis, inflammatory mediators, cytokines, fibroblasts, chondrocytes.
Prof. dr hab. med. Jacek Pazdur
Klinika Chorób Reumatycznych Instytut Reumatologiczny w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Pazdur
W polskiej nomenklaturze chorób reumatycznych określenie choroba zwyrodnieniowa stawów wyłącza tę jednostkę z grupy zapalnych chorób tkanki łącznej. Nie zgadzają się w pełni z takim stanowiskiem reumatolodzy anglojęzyczni, określając tę jednostkę chorobową jako osteoarthritis, podkreślając w ten sposób udział zapalenia w patogenezie choroby. Wyniki badań ostatnich lat dostarczyły wielu dowodów na poparcie tego poglądu.
Cechy zapalenia określone już na początku naszej ery przez Celsiusa to rubor, tumor, calor, dolor. Dominującym objawem choroby zwyrodnieniowej stawów jest oczywiście ból i dodany dopiero w średniowieczu piąty objaw zapalenia - upośledzenie funkcji, ale rzadko i tylko przejściowo stwierdza się trzy pierwsze objawy zapalenia. Charakterystyczną cechą choroby są ponadto niskie wartości laboratoryjnych wskaźników zapalenia (OB, CRP, leukocytoza). Badanie kliniczne chorego nie daje zatem podstaw do rozpoznawania zapalenia stawów. Z drugiej strony jednak badania porównawcze bezpieczeństwa i skuteczności leków wskazują na większą skuteczność niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), niż leków przeciwbólowych (1). Spostrzeżenie to pozostaje w zgodzie ze współczesnym pojęciem zapalenia jako procesu, w którym po stymulacji komórek przez bodziec zapalny następuje ich aktywacja i wzmożona produkcja mediatorów zapalenia. Uwolnione z aktywowanych komórek czynniki chemotaktyczne kierują ku ognisku leukocyty krwi obwodowej, które tworzą w tkankach naciek zapalny. Badania immunohistochemiczne i badania molekularne wskazują na taki przebieg procesu zapalnego w chorobie zwyrodnieniowej stawów.
Wiadomo obecnie, że u podstaw rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów leży przesunięcie równowagi przemian metabolicznych chrząstki w kierunku katabolizmu (2). Wzmożony katabolizm tkanek sprzyja zwiększonej ekspresji antygenów wewnątrzkomórkowych, niedostępnych uprzednio dla komórek układu immunologicznego. Należy przy tym podkreślić, że zdolność prezentacji antygenu nie jest wyłączną właściwością limfocytów B i komórek dendrytycznych, lecz także wielu innych populacji komórkowych, które zostały zaktywowane. W ocenie zmian toczących się w obrębie stawu trzeba więc wziąć pod uwagę interakcję komórek wszystkich tkanek tworzących staw. Oprócz chondrocytów, tworzących strukturę chrząstki, są to osteoblasty podchrzęstnej warstwy kości sąsiadującej z chrząstką, fibroblasty błony maziowej oraz leukocyty migrujące do przestrzeni pozanaczyniowej, a następnie do płynu stawowego.
Badania immunohistochemiczne ujawniły obecność nacieków komórkowych w warstwie podwyściółkowej błony maziowej stawów zajętych chorobą zwyrodnieniową. W naciekach przeważały komórki CD4+ (limfocyty pomocnicze) i CD68 HLA DR+ (pobudzone makrofagi) (3). Co więcej, badania łańcucha polipeptydowego receptora TCR limfocytów pomocniczych pochodzących z nacieków, przeprowadzone metodą PCR, wskazują na oligoklonalność tych komórek (4). Przeprowadzono także badania mające na celu bliższą charakterystykę limfocytów T naciekających błonę maziową. Wiadomo, że subpopulacja limfocytów Th1 produkuje IL-2 i interferon g, podczas gdy subpopulacja Th2 wytwarza IL-4 i IL-10. Wyniki badań stopnia ekspresji interferonu γ i IL-4, na limfocytach naciekających błonę maziową w chorobie zwyrodnieniowej stawów, wskazują na przewagę limfocytów typu Th1 nad Th2 w naciekach. Charakterystyka nacieków zapalnych w błonie maziowej stawów ze zmianami zwyrodnieniowymi wskazuje zatem raczej na różnice ilościowe w stosunku do zmian stwierdzanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów, nie zaś na różnice jakościowe.
W badaniach prowadzonych in vitro stwierdzono, że fibroblasty błony maziowej chorych, utrzymywane w hodowli bez czynników stymulujących, wykazują zwiększoną produkcję IL-1β i TNFα (5). Wykazano także, że w hodowlach fibroblastów stymulowanych cytokinami: IL-1β , IL-17 i TNFα następuje wzmożona produkcja czynników chemotaktycznych IL-8, GROα, RANTES, i MCP-1 (6). Wyniki te wskazują na ustawiczne podtrzymywanie napływu komórek z krwi obwodowej do błony maziowej stawu objętego procesem zwyrodnieniowym.
Wyrazem wzmożonej produkcji cytokin prozapalnych w błonie maziowej stawów jest wzrost ich stężenia w płynie stawowym. Dotyczy to przede wszystkim TNFα i IL-6, ale podwyższone jest także stężenie IL-1β -czynnika silnie stymulującego produkcję metaloproteinaz w chondrocytach. W modelu doświadczalnym choroby zwyrodnieniowej stawów u psów wykazano, że stężenie TNFα w płynie stawowym koreluje ze stężeniem glikozaminoglikanów (GAG), co sugeruje istotną rolę tego czynnika w procesie destrukcji chrząstki stawowej (7). Trudna do interpretacji jest rola IL-6, która z jednej strony zwiększa ekspresję receptorów dla TNF na komórkach, z drugiej natomiast indukuje produkcję białek, które są inhibitorami mediatorów odczynu zapalnego, m.in. tkankowego inhibitora metaloproteinaz (TIMP). Uwagę zwraca również niskie stężenie czynnika wzrostu TGFβ w płynie stawowym. Czynnik ten obniża ekspresję receptora dla IL-1β na chondrocytach (7).
Największe zainteresowanie budzą zmiany zachodzące w chondrocytach i stąd największa liczba publikacji dotyczy wyników badań prowadzonych na tych komórkach. W chrząstce pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów nasilona jest apoptoza chondrocytów, co może wiązać się z ich skróconym przeżyciem w chzs (8). Na chondrocytach powierzchownych części chrząstki, ulegającej zmianom zwyrodnieniowym, wykryto zwiększoną ekspresję białka Fas, kierującego metabolizm komórki na drogę apoptozy (9). Nie znany jest jednak czynnik odpowiedzialny za to zjawisko. Jednym z nich może być tlenek azotu (NO), którego zwiększoną produkcję wykazano w chrząstkach zwierząt z eksperymentalnie wywołaną chorobą zwyrodnieniową stawów (10). W stanie fizjologii chondrocyty są komórkami zdolnymi do produkcji licznych białek m.in. także mediatorów odczynu zapalnego. W chrząstce pobranej od osób ze zmianami zwyrodnieniowymi w stawach stwierdzono wzmożoną produkcję IL-1, IL-6 i IL-8 zarówno na poziomie mRNA, jak i syntezy białka (11). Stwierdzono także zwiększoną aktywność konwertazy TNFα - enzymu o kryptonimie TACE, który reguluje uwalnianie cząsteczki TNFα z komórki produkującej ten czynnik. Dwukrotny wzrost indukcji czynnika transkrypcyjnego NFkB w chondrocytach, odpowiedzialnego za transkrypcję genów cytokin prozapalnych jest dowodem silnej stymulacji komórki (11). Wiadomo ponadto, że chondrocyty posiadają zdolność produkcji czynników chemotaktycznych, takich jak IL-8, GROα (growth-related gene product), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein), MIP-1α (macrophage inflammatory protein) i RANTES (regulated upon activation normal T cells expressed and secreted). Pełnemu rozwojowi odczynu zapalnego w chrząstce sprzyja wzmożona produkcja tych czynników i zwiększona ekspresja wiążących je receptorów (12). Jest to kolejne zjawisko nasilające zmiany destrukcyjne w macierzy międzykomórkowej chrząstki, ponieważ związanie czynników chemotaktycznych z receptorami chondrocytu skutkuje uwolnieniem metaloproteinazy-3 z komórki (13). Kolejnym niekorzystnym efektem działania chemokin na chondrocyty jest hamowanie syntezy proteoglikanów przez te komórki (14).
Komórkami uczestniczącymi w odczynie immunologiczno-zapalnym w chorobie zwyrodnieniowej stawów są także osteoblasty. Przenikanie czynników biologicznie aktywnych pomiędzy kością i chrząstką odbywa się przez układ kanalików łączących te dwie tkanki. Osteoblasty warstwy podchrzęstnej kości w chorobie zwyrodnieniowej stawów wykazują wzmożoną aktywność metaboliczną (15). Komórki te produkują więcej cytokin IL-1β i IL-6, ale zjawisko to nie jest nasilone i nie stwierdza się go u wszystkich pacjentów. Natomiast synteza czynnika wzrostowego TGFβ jest znacznie zwiększona w tych komórkach w porównaniu z normą (16). Co więcej, wysoki poziom TGFβ oraz innego czynnika wzrostu IGF-1 (insulin-like growth factor) wykryto w wycinkach kości pobranych z miejsc odległych od okolic zajętych procesem zwyrodnieniowym stawów (17). Warto wspomnieć, że oba wymienione czynniki wzrostu wykazują antagonizm aktywności biologicznej w stosunku do cytokin prozapalnych. IGF-1 stymuluje ponadto syntezę proteoglikanów w chrząstce, a TGFβ jest inhibitorem metaloproteaz i hamuje ich uwalnianie z chondrocytów.(7)
Zmian stwierdzanych lokalnie w obrębie stawów objętych procesem chorobowym nie można jednak rozpatrywać w oderwaniu od układu immunologicznego całego ustroju. Należy podkreślić, że jest to układ immunologiczny, w którym również zachodzą zmiany związane z procesem starzenia się ustroju. Wraz z wiekiem zmieniają się proporcje subpopulacji limfocytów krążących we krwi obwodowej. Obniża się liczba limfocytów CD4+ (pomocniczych), a narasta liczba CD8+ (supresorowych/cytotoksycznych). Obniża się także liczba i aktywność limfocytów B. W hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej stwierdzono obniżenie produkcji IL-2 i wynikającą z tego obniżoną zdolność tych komórek do proliferacji, a także zmniejszoną ekspresję cząsteczki CD28, warunkującą aktywację limfocytów T podczas prezentacji antygenu (18). W wyniku tych przemian odpowiedź układu immunologicznego osób, u których rozwija się choroba zwyrodnieniowa, może być osłabiona.
Podkreślić też trzeba, że w chorobie zwyrodnieniowej stawów proces immunologiczno-zapalny toczy się w szczególnym rodzaju tkanki, bowiem chrząstka pobawiona jest naczyń krwionośnych i naczyń limfatycznych, a także receptorów nerwowych. Nie ma zatem możliwości przekrwienia w ognisku zapalnym (rubor), a w konsekwencji wzmożonego ucieplenia (calor) i obrzęku (tumor). Nie ma też swobodnego dostępu limfocytów do ogniska i możliwości nasilenia i uogólnienia odpowiedzi poprzez naczynia limfatyczne i węzły chłonne, jak ma to miejsce w przypadku procesu toczącego się głównie w błonie maziowej stawów u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Nieobecne są zatem kliniczne i laboratoryjne objawy uogólnionej choroby zapalnej. Niemniej, wszystkie opisane powyżej zmiany rozpatrywane na poziomie biologii molekularnej są zmianami charakterystycznymi dla reakcji zapalnej z konsekwencją w postaci postępującego zniszczenia tkanki.
W przekonaniu autora czas pomyśleć o zmianie określenia "choroba zwyrodnieniowa stawów" na określenie "zwyrodnieniowe zapalenie stawów". Byłoby to zgodne nie tylko ze współczesnym rozumieniem procesów zachodzących w tkankach i międzynarodową nomenklaturą, ale także skłaniałoby do intensywniejszych badań i bardziej optymalnego leczenia tej prowadzącej do niepełnosprawności choroby, która często traktowana jest jako nieuchronna dolegliwość staruszków.
Piśmiennictwo:
1. Eccles M. i wsp.: Summary guideline for non-steroidal antiinflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998, 317: 526-30.
2.
3.
4. Nakamura H. i wsp.: T-cell mediated inflammatory pathway in osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 1999, 7: 401-2.
5. Elson C.J. i wsp.: Cytokines and focal loss of cartilage in osteoarthritis. Br.J.Rheumatol. 1998, 37: 106-7.
6. Honorati M.C. i wsp.: Contribution of interleukin 17 to human cartilage degradation and synovial inflammation in osteoarthritis. Osteoarthr.Cartil. 2002,10: 799-807.
7. Westacott C.I., Sharif M.: Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction? Semin. Arthr. Rheum. 1966, 25: 254-72.
8. Blanco F.J. i wsp.: Osteoarthritis chondrocytes die by apoptosis: a possible pathway for osteoarthritis pathology. Arthr. Rheum. 1998, 41: 284-9.
9. Hashimoto S. i wsp.: Fas/Fas ligand expression and induction of apoptosis in chondrocytes. Arthr. Rheum. 1997, 40: 1749-55.
10. Hashimoto S. i wsp.: Chondrocyte apoptosis and nitric oxide production during experimentally induced osteoarthritis. Arthr. Rheum. 1998, 41: 1266-74.
11. Attur M.G. i wsp.: Osteoarthritis or osteoarthrosis: the definition of inflammation becomes a semantic issue in the genomic era of molecular medicine. Osteoarthr. Cartil. 2002, 10: 1-4.
12. Pulsatelli L. i wsp.: Chemokine production by human chondrocytes. J.Rheumatol. 1999, 26: 1992-2001.
13. Borzi R.M. i wsp.: Human chondrocytes express functional chemokine receptors and release matrix degrading enzymes in response to CXC and CC chemokines. Arthr. Rheum. 2000, 43: 1734-41.
14. Yuan G.H. i wsp.: The role of C-C chemokines and their receptors in osteoarthritis. Arthr. Rheum. 2001, 44: 1056-70.
15. Martel-Pelletier J. i wsp.: Evidence for increased metabolic activity in human osteoarthritis subchondral bone explants Arthr. Rheum. 1997, 40: S182.
16. Massicotte F. i wsp.: Can altered production of interleukin-1b, interleukin-6, transforming growth factor- b and prostaglandin E2 by isolated human subchondral osteoblasts identify two subgroups of osteoarthritic patients. Osteoarthr. Cartil. 2002, 10: 491-500.
17. Dequeker J. i wsp.: Generalized osteoarthritis associated with increased insulin-like growth factor types I and II and transforming growth factor beta in cortical bone from iliac crest. Arthr.Rheum. 1993, 36: 1702-8.
18. Górski A.: Zaburzenia immunologiczne związane z procesami starzenia. W: Zarys Immunologii Klinicznej,Zembala M., Górski A.(red.) PZWL, Warszawa 2001: 198-9.
Autor:
Jacek Pazdur
Data: 2004-07-15
Źródło: Terapia NR 10
(143), PAŹDZIERNIK 2003
|