Współczesne możliwości i perspektywy modyfikowania przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów

Current possibilities and perspectives in modulation of the course of rheumatoid arthritis



Summary

The current therapeutic approach to rheumatoid arthritis (RA) consists of administration of anti-inflammatory, immunomodulating and immunosuppressive drugs. The immunomodulating drugs, as opposed to non-steroid anti-inflammatory drugs, which only reduce the signs of inflammation, are capable of gradually checking the course of the disease. However, they do not prevent the slow but progressive destruction of joints. The prominent role of proinflammatory cytokines and growth factors in the pathogenesis of RA has been documented. Recent studies have demonstrated the efficacy of anticytokine treatment. The review of new methods of immunomodulatory treatment in clinical trials is presented.

Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, cytokiny, leczenie immunomodulujące

Keywords: rheumatoid arthritis, cytokines, immunomodulatory treatment.

Prof. dr hab. med. Jacek Pazdur
Kierownik Kliniki Chorób Reumatycznych
Instytutu Reumatologicznego w Warszawie

Obraz kliniczny reumatoidalnego zapalenia stawów (r.z.s.) uwarunkowany jest przebiegiem procesu zapalnego toczącego się w tkankach. W okresie rozwoju choroby dominującymi objawami są ból i obrzęk stawu, uważane za kryteria aktywności choroby, w okresie późnym - upośledzenie funkcji stawu wskutek zniszczenia jego struktury przez proces zapalny. Wobec nieznanej etiologii wszelkie próby leczenia r.z.s. sprowadzają się do poszukiwania najbardziej skutecznego sposobu zablokowania reakcji immunologiczno-zapalnej. Dynamiczny rozwój nauk podstawowych nieustannie przyczynia się do poznania tego procesu, dzięki czemu leki wprowadzone do terapii r.z.s. na drodze empirycznej coraz częściej ustępują miejsca lekom blokującym określone mechanizmy procesu zapalnego.

W 1993 roku komisja ILAR ustaliła klasyfikację leków stosowanych u chorych na r.z.s. (20). Zgodnie z tą klasyfikacją wyróżnia się następujące grupy leków:

1.       Leki modyfikujące objawy choroby (Symptom-Modifying Anti-Rheumatic Drugs - SMARD).

o        niesteroidowe leki przeciwzapalne (Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs - NSAID)

o        kortykosteroidy

2.       Leki modyfikujące przebieg choroby (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs - DMARD)

o        niecytotoksyczne

o        cytotoksyczne

3.       Leki kontrolujące przebieg choroby (Disease-Controlling Anti-Rheumatic Drugs - DCART)

Przedmiotem tej pracy będą leki 2 i 3 grupy.

Kluczowymi ogniwami procesu zapalnego są komórki odpowiedzi immunologicznej, czyli komórki prezentujące antygen i limfocyty, aktywowane przez nie komórki efektorowe i uwolnione z tych komórek lub aktywowane w osoczu mediatory zapalenia w szerokim znaczeniu tego słowa (ryc. 1). Efektem działania tych elementów powinna być eliminacja obcego czynnika z ogniska, a przewaga czynników supresyjnych nad aktywującymi powinna wygasić ognisko zapalne. W przypadku braku możliwości eliminacji czynnika stymulującego zapalenie lub niedostatecznej supresji powstaje zamknięte koło nieustannej aktywacji procesu zapalnego.

Na wymienione, kluczowe ogniwa procesu zapalnego ukierunkowane jest leczenie r.z.s. Obecnie odchodzi się od monoterapii z wykorzystaniem wiedzy o mechanizmach działania już stosowanych leków (29,31) oraz wyników badań klinicznych nowych leków, które okazały się skuteczne w modelach zwierzęcych. Wiele interesujących projektów leczenia nie wyszło jeszcze z fazy badań doświadczalnych.

 

Rycina 1. Cele podejmowanych prób modyfikowania przebiegu r.z.s.

 

Do szeroko dostępnych leków modyfikujących chorobę należą: metotreksat, sulfasalazyna, sole złota, hydroksychlorochina, d-penicylamina i coraz częściej ostatnio stosowana cyklosporyna. Znajomość mechanizmów działania tych leków pomaga w doborze terapii skojarzonej.

Działania te można umownie rozmieścić w trzech obszarach:

Obserwacje kliniczne wykazały najwyższą skuteczność leków działających na wszystkie trzy ogniwa procesu zapalnego.

Metotreksat hamuje produkcję i uwalnianie interleukiny l (IL-1) w hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej, a także synowiocytów, obniża stężenie interleukiny 6 (IL-6) we krwi osób leczonych. W sposób pośredni, zmniejszając stężenie IL-1, zmniejsza produkcję metaloproteaz w fibroblastach. Zmniejsza syntezę nadtlenków przez granulocyty i ekspresję białek adhezyjnych na tych komórkach. Hamuje także proliferację limfocytów w hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej (5,7,21,26).

Sole złota wykazują wyraźnie wyższą skuteczność kliniczną, gdy stosowane są w postaci tiomaleinianu drogą parenteralną, niż auranofin podawany doustnie. W hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej hamują proliferację limfocytów oraz produkcję i uwalnianie nie tylko IL-1, TNF-alfa i IL-6, ale także cytokin o aktywności chemotaktycznej - IL-8 i MCP-1, a nawet IL-2. Zmniejszają ekspresję białek adhezyjnych na granulocytach i komórkach nabłonka naczyniowego, hamują migrację monocytów i fagocytozę makrofagów, a ponadto upośledzają angiogenezę (4,22,23,30,33).

Sulfasalazyna w modelu doświadczalnym na myszach hamuje wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na stymulację antygenami. Zjawisko to obserwowano także in vitro w hodowli limfocytów B izolowanych z krwi obwodowej człowieka. Wykazano ponadto, że sulfasalazyna zmniejsza ekspresję białek adhezyjnych na leukocytach i komórkach nabłonka naczyniowego oraz produkcję IL-6 w hodowli komórek jednojądrowych krwi obwodowej (6,12,17).

Chlorochina i hydroksychlorochina upośledzają proces przygotowywania antygenu obcego, który został zfagocytowany przez komórkę, do prezentacji w połączeniu z własnymi antygenami HLA klasy II (zjawisko określane jako antigen processing). Wykazano ponadto, że w hodowlach komórek jednojądrowych hamują uwalnianie IL-1 i IL-6 z monocytów i limfocytów (9,35).

D-penicylamina jest ostatnio coraz rzadziej podawana chorym na r.z.s. W hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej człowieka hamuje produkcję interferonu. Skutkiem tego działania jest zahamowanie proliferacji komórek, a w szczególności limfocytów B oraz aktywacji tej frakcji limfocytów, czego następstwem jest zmniejszona produkcja immunoglobulin. W niewielkim stopniu zmniejsza produkcję IL-1 (1,15).

Cyklosporyna została wprowadzona do leczenia r.z.s. najpóźniej z wymienionych powyżej leków. Wykazano, że poprzez blokowanie w cytoplazmie komórek białek transkrypcyjnych, niezbędnych do transkrypcji niektórych genów, hamuje syntezę cytokin o kluczowym znaczeniu dla indukcji procesu zapalnego. Hamowana jest w szczególności produkcja IL-2 oraz receptora dla tej interleukiny (1,14,41).

 

Tabela 1. Mechanizm działania powszechnie stosowanych leków modyfikujących

Lek

Hamowanie aktywności
lub produkcji cytokin
i mediatorów zapalenia

Hamowanie proliferacji
lub funkcji komórek efektorowych

Hamowanie proliferacji
lub funkcji komórek
odpowiedzi immunologicznej

Metotreksat

+

+

+

Sulfasalazyna

 

+

+

Sole złota

+

+

+

Hydroksychlorochina

+

 

+

D-penicylamina

+

 

+

Cyklosporyna

+

 

+

 

Prowadzone obecnie próby kliniczne i badania eksperymentalne, mające na celu uzyskanie nowych leków skutecznych w leczeniu r.z.s., skierowane są głównie przeciw mediatorom zapalenia i limfocytom. W ostatnim ćwierćwieczu poznana została istotna rola cytokin w regulowaniu aktywności komórek. Od kilkunastu lat prowadzone są zatem próby kliniczne i podejmowane badania laboratoryjne preparatów antycytokinowych lub cytokin. Prawo rejestracji po próbach na największej liczbie przypadków uzyskał preparat przeciwciał monoklonalnych anty-TNF o nazwie Infliximab oraz cząsteczek zewnątrzkomórkowego fragmentu receptora dla TNF-alfa o nazwie Enbrel i Etanercept. Obserwacje kliniczne wykazały wręcz spektakularny efekt przeciwzapalny tych preparatów (13,24,27,40). Ustępowanie bólów i obrzęków stawowych obserwowano u chorych już w pierwszych tygodniach leczenia. Poprawie klinicznej towarzyszyło stopniowe obniżenie wysokich wartości OB i stężenia CRP we krwi chorych. Jednak przerwanie leczenia na okres dłuższy niż trzy miesiące nieuchronnie prowadziło do nawrotu choroby. Stwierdzono ponadto, że około 30% chorych z niewiadomych przyczyn w ogóle nie odpowiada na taką terapię. Istnieje zatem pilna potrzeba ustalenia ścisłych wskazań do leczenia tymi bez wątpienia bardzo wartościowymi preparatami, mając także na względzie bardzo wysoki koszt ich stosowania, a także ustalenia zasad terapii skojarzonej z lekami z grupy DMARD. Nadal prowadzone są próby kliniczne efektów leczenia preparatami antagonisty receptora IL-1 (Anakinra) (16), przeciwciał monoklonalnych anty-IL-6 (39) i kombinacji anty-TNF+anty-IL-12. Niedawno podjęto próbę leczenia genetycznie rekombinowaną IL-10 (3). W fazie badań doświadczalnych są projekty leczenia preparatami IL-13 i TGF-beta oraz anty-MCP-1 i anty-IL-8.

W poszukiwaniu czynników hamujących destrukcję chrząstek stawowych zwrócono uwagę na możliwość stosowania inhibitorów metaloproteinaz. W próbach klinicznych wykazano skuteczność antybiotyku o nazwie minocyklina (32), oraz inhibitora kolagenazy 1, 2 i 3 o nazwie Trocade. Sugeruje się możliwość stosowania antybiotyków: antracykliny i doksycykliny (34).

Wśród wielu proponowanych metod leczenia znaleźć można tylko jedną skierowaną bezpośrednio przeciw komórkom efektorowym procesu zapalnego, a mianowicie próbę leczenia przeciwciałami blokującymi cząsteczki adhezyjne ICAM-1, których ekspresja wzrasta na komórkach nabłonka naczyniowego pod wpływem TNF (18).

Głównym celem współczesnych i projektowanych leków mają być komórki inicjujące proces zapalny. Istnieje kilka dróg do osiągnięcia tego celu:

1.       Zniszczenie klonów komórek autoagresywnych.

2.       Zablokowanie sygnałów powodujących pobudzenie tych komórek.

3.       Uzyskanie klonów komórek supresorowych.

4.       Regulacja wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy białek.

5.       Terapia genowa.

Ad 1. Obecnie wiadomo, że obumieranie komórek odbywa się na drodze nekrozy lub apoptozy. Działaniem powodującym nekrozę komórek autoagresywnych jest stosowanie leków z grupy cytostatyków. Trudno nie doceniać roli tych leków, zwłaszcza w postaciach narządowych r.z.s., nie mniej powszechnie wiadomo, że nie są to leki specyficznie niszczące komórki autoagresywne (25). Próbą zbliżenia się do tego ideału było zastosowanie przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 sprzężonych z toksyną błoniczą (28). Próbą leczenia przez zniszczenie klonów komórek autoagresywnych jest spowodowanie aplazji szpiku z wtórną implantacją autologicznych komórek krwiotwórczych CD34 (38). Wobec wykrycia zaburzeń apoptozy w komórkach osób chorych na r.z.s. rozważane i badane są możliwości sterowania apoptozą komórek.

Ad 2. Prowadzone obecnie próby blokowania sygnału pobudzającego komórki polegają na podawaniu chorym przeciwciał blokujących cząsteczkę CD4 na limfocytach, a także przeciwciał blokujących na komórkach receptor dla IL-6 (36).

Ad 3. Podejmowane są próby leczenia chorych przewlekłym podawaniem drogą doustną preparatów kolagenu, a także peptydem stanowiącym fragment białka szoku cieplnego z myślą, że postępowanie takie zwiększy odsetek limfocytów frakcji supresorowej - Th2, a co za tym idzie zmieni profil cytokin (37).

Ad 4. Największe nadzieje i związane z tym emocje budzą projekty wewnątrzkomórkowej regulacji ciągu reakcji od zadziałania czynnika stymulującego na komórkę do uwolnienia przez nią produktu aktywowanego w komórce genu. Ten niezwykle złożony proces wymagałby oddzielnego omówienia, toteż na tym miejscu wskazane będą jedynie cele dla tego rodzaju terapii. Stosowanym obecnie lekiem tej grupy jest cyklosporyna, która blokuje sygnał pobudzenia komórki przez interferencję z kinazą proteinową, a następnie z czynnikami transkrypcyjnymi NFkappaB i NFAT (11). Pierwszy z nich odpowiedzialny jest za transkrypcję genu dla IL-1, drugi - dla IL-2. Trwają starania o rejestrację w Polsce leflunomidu, który jest inhibitorem syntezy pirymidyn, a farmakologicznym skutkiem jego działania jest upośledzenie syntezy IL-2 (10). Kolejne blokery kinaz proteinowych: Tacrolimus (FK-506) i rapamycyna wprowadzone zostały do prób klinicznych (2,11). W fazie badań doświadczalnych znajduje się chloramina tauryny, wykazująca zdolność blokowania czynnika transkrypcyjnego AP-1 (19).

Ad 5. Wyzwaniem dwudziestego pierwszego wieku jest terapia genowa (8), której zasady i perspektywy rozwoju stały się przedmiotem wielu monografii i przekraczają ramy tego omówienia.

Piśmiennictwo:

1.       Baier-Bitterlich G. i wsp.: Effects of D-penicillamine on human cell lines. Arzneimittelforschung 1993, 43: 395-402.

2.       Cardenas M. i wsp.: Molecular mechanisms of immunosuppression by cyclosporin, FK 506 and rapamycin. Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. 1995, 4: 472-7.

3.       Clair W.: Interleukin-10 treatment for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1999, 58(suppl.I): 99-102.

4.       Corkill M. i wsp.: Go Id treatment of rheumatoid arthritis decreases synovial expression of the endothelial leukocyte adhesion receptor ELAM-1. J. Rheumatol. 1991,18:1453-60.

5.       Crilly A. i wsp.: Interleukin 6 (IL-6) and soluble IL-2 receptor levels in patients with rheumatoid arthritis treated with low dose oral methotrexate. J. Rheumatol. 1995, 22: 224-6.

6.       Crilly A. i wsp.: Production of interleukin-6 by monocytes isolated from rheumatoid arthritis patients receiving second-line drug therapy. Br. J. Rheumatol. 1994, 33: 821-5.

7.       Deh-Ming C.i wsp.: The effects of methotrexate on interleukin-1 in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1992, 19:1678-82.

8.       Evans Ch., Robbins P.: Pathways to gene therapy in rheumatoid arthritis. Curr.Opin.Rheum. 1996, 8: 230-34.

9.       Fox R.: Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin. Arthritis Rheum. 1993, 23: 82-91.

10.    Furst D.: Leflunomide, mycophenolic acid and matrix metalloproteinase inhibitors. Rheumatol. 1999, 38(suppl.2):14-8.

11.    Furst D. i wsp.: Efficacy of FK 506 in rheumatoid arthritis: a 6 month, dose-ranging study in RA patients failing methotrexate. Arthritis Rheum. 1999, 42: S271.

12.    Greenfieid S. i wsp.: Inhibition of leukocyte adhesion molecule upregulation by tumor necrosis factor alpha: a novel mechanism of action of sulphasalazine. Gut 1993, 34: 252-6.

13.    Harriman G.i wsp.: Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab an anti-TNF-alpa treatment. Ann. Rheum. Dis. 1999, 58(suppl.I): 61-4.

14.    Herold K. i wsp.: Immunosuppressive effects of cyclosporin A on cloned T cells. J. Immunol. 1986, 136: 1315-21.

15.    Hirohata S., Lipsky P.: Comparative inhibitory effects of bucillamine and D-penicillamine on the function of human B cells and T cells. Arthritis Rheum. 1994,37:942-50.

16.    Jiang Y. i wsp.: A multicenter double blind dose-ranging randomized and placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. Arhritis Rheum. 2000,43:1001-9.

17.    Kanerud L.i wsp.: Evidence for differential effects of sulphasalazine on systemic and mucosal immunity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1995, 54: 256-62.

18.    Kavanaugh A.i wsp.: Treatment of refractory rheumatoid arthritis with a monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule. Arthritis Rheum. 1994, 37: 992-9.

19.    Kontny E.i wsp.: Taurine chloramine inhibition of cell proliferation and cytokine production by rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes. Arthritis Rheum. 1999, 42: 2552-60.

20.    Kreutz G.: European regulatory aspects on new medicines targeted at treatment of rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis. 1999, 58 (suppl. l): 192-5.

21.    Laurindo I. i wsp.: Influence of low doses of methotrexate on superoxide anion production by polymorphonuclear leukocytes from patients with rheumatoid arthritis. 1995,22: 633-8.

22.    Loetscher P. i wsp.: Monocyte chemoattractant protein-l and interleukin-8 production by rheumatoid synoviocytes. Effects of anti-rheumatic drugs. Cytokine. 1994, 6:162-70.

23.    Madhok R. i wsp.: GoId therapy lowers serum interleukin-6 levels in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol. 1993, 20: 630-3.

24.    Maini R. i wsp.: Anti-tumor necrosis factor specific antibody (Inflbdmab) treatment provides insight into the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1999, 58(suppl.I): 56-60.

25.    McSweeney P.i wsp.: High-dose immunosuppressive therapy for rheumatoid arthrititis: some answers, more questions. Arthritis Rheum. 1999, 42: 2269-74.

26.    Meyer F. i wsp.: Methotrexate inhibits proliferation but not interleukin-1 stimulated secretory activities of cultured human synovial fibroblast. J. Rheumatol. 1993, 20:238-42.

27.    Moreland L.i wsp.: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 1999, 130:478-86

28.    Moreland L. i wsp.: Interleukin-2 diphtheria fusion protein (DAB486 IL-2) in refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995, 38: 177-86.

29.    Mottonen T. i wsp.: Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet 1999, 353: 1568-73.

30.    Newman P. i wsp.: Effect of gold sodium thiomalate and its thiomalate component on the in vitro expression of endothelial cell adhesion molecules. J. Clin. Invest. 1994, 94:1864-71.

31.    Y Dęli J. i wsp.: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroqine, or a combination of all three medications. N.Engl.J.Med. 1996, 334:1287-91.

32.    Y Dęli J. i wsp.: Treatment of early rheumatoid arthritis with minocycline or placebo. Arthritis Rheum. 1997, 40:842-8.

33.    Sfikakis P.i wsp.: Suppression of interleukin-2 and interleukin-2 receptor biosynthesis by go Id compounds in in vitro activated human peripheral blood mononuclear cells. Arthritis Rheum. 1993, 36: 208-12.

34.    Smith G.i wsp.: Oral administration of doxycycline reduces collagenase and gelatinase activities in extracts of human osteoarthritic cartilage. J. Rheum. 1998, 25:532-5.

35.    Sperber K. i wsp.: Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukin-1 alpha and interleukin-6 in human monocytes and T cells. J. Rheumatol. 1993, 20: 803-8.

36.    Takagi N. i wsp.: Blockage of interleukin-6 receptor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 1998, 41: 2117-21.

37.    Trentham D. i wsp.: Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science 1993, 261:1727-30.

38.    Tyndal A., Gratwohl A.: Hemopoietic stem and progenitor cells in treatment of severe autoimmune diseases. Ann. Rheum. Dis. 1996, 55:149-51.

39.    Wendling D. i wsp.: Treatment of severe rheumatoid arthritis by anti-interleukin-6 monoclonal antibody. J. Rheumatol. 1993, 20: 259-62.

40.    Weinblatt M. i wsp.: A trial of etanercept a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N. Engl. J. Med. 1999, 340: 253-9.

41.    Yocum D.: Immunological actions of cyclosporin A in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1993, 32(suppl.l): 38-41.




Autor: Jacek Pazdur
Data: 2001-07-26
Źródło: Terapia NR 6 (108), CZERWIEC 2001