Terapie biologiczne w
leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów
Biological
therapy for rheumatoid arthritis
Summary
The article presents a new treatment for rheumatoid arthritis. It is referred to as biological therapy and includes the use of substances such as TNF-α blockers and IL-2-receptor antagonists which interfere with cytokine action thereby reducing inflammation. Possible untoward effects of such therapy (infections, neoplasms) are also discussed.
Słowa kluczowe: terapia biologiczna, blokery TNF-α, antagoniści receptora dla IL-2, CTLA-4lg.
Keywords: biological treatment, TNF-α blockers, IL-2-receptor antagonists, CTLA-4lg.
Prof. dr hab. med. Anna
Filipowicz-Sosnowska
Klinika Reumatologii
Instytut Reumatologiczny w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Filipowicz-Sosnowska
Reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) jest chorobą autoimmunologiczną o nieznanej etiologii, charakteryzującą się symetrycznym zapaleniem wielu stawów, niszczeniem chrząstki stawowej i nasad kostnych oraz występowaniem zmian pozastawowych i powikłań układowych.
Większość chorych, niezależnie od stosowanego leczenia, ma przewlekły przebieg choroby z okresowymi zaostrzeniami, prowadzący do postępującej destrukcji stawów, deformacji, niepełnosprawności i przedwczesnej śmierci.
Celem terapii rzs jest minimalizacja lub eliminacja klinicznych objawów choroby, zatrzymanie lub spowolnienie postępu zmian radiologicznych w stawach, zapobieganie niepełnosprawności oraz przywrócenie prawidłowej lub prawie prawidłowej aktywności życiowej i zdolności do pracy.
Na podstawie metaanalizy randomizowanych, kontrolowanych badań wykazano, że powszechnie stosowane leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) zmniejszają objawy zapalenia, spowalniają, lecz nie hamują postępu zmian destrukcyjnych w stawach oraz nie zapobiegają rozwojowi zmian narządowych (9,33).
Istnieje zatem stała konieczność poszukiwania leków o większej skuteczności, nie tylko w łagodzeniu objawów klinicznych choroby, lecz również w hamowaniu niszczenia stawów.
Lepsze poznanie patogenezy choroby, w tym przede wszystkim funkcji limfocytów T i B, makrofagów, monocytów, cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych oraz metaloproteinaz, przyczyniło się do powstania nowej generacji leków, tzw. leków biologicznych.
Leki biologiczne stanowią nową klasę leków, do których należą: niskocząsteczkowe białka blokujące aktywację limfocytów T, przeciwciała monoklonalne do limfocytów T, terapie antycytokinowe, których celem są prozapalne cytokiny, cytokiny przeciwzapalne, blokowanie jądrowego czynnika konwertującego NF-kB (nuclear factor kB), inhibitory enzymu konwertującego TNF (TNCE-tumor necrosis converting enzyme), inhibitory metaloproteinaz oraz przeciwciała monoklonalne do limfocytów B (tabela 1).
|
Tabela 1. Leczenie biologiczne obecnie i w przyszłości |
||
|
Cele/typy terapii |
Obecnie stosowane |
Przyszłościowe |
|
Białka blokujące aktywację limfocytów T |
|
CTLA-4 Ig-III faza badań Alefacept -II faza badań |
|
Przeciwciała monoklonalne
do limfocytów T |
|
|
|
Terapia antycytokinowa |
||
|
- Blokery TNF |
- Infliximab(Remicade) |
- CDP*-870- I/II faza badań |
|
- Blokery innych cytokin |
- IL 1 Ra (Anakinra) |
- MRA(mAb**
IL-6R)-II faza badań |
|
Blokowanie jądrowego czynnika konwerującego (NF-kB) |
|
Blokowanie NF-kB przy użyciu adenowirusa-terapia genowa; próby na zwierzętach |
|
Inhibitory enzymu konwertującego TNF |
|
Blokowanie TACE przy użyciu adenowirusa -terapia genowa; próby na zwierzętach |
|
Inhibitory
metaloproteinaz |
|
|
|
Przeciwciała monoklonalne do limfocytów B |
|
Rituximab (Mabthera) - II/III faza badań |
|
* CDP-870 -
humanizowany Fab fragment |
||
Obecnie stosowane terapie biologiczne w leczeniu rzs
Istotnym postępem w leczeniu rzs okazało się wprowadzenie leków blokujących TNF-α. TNF-α (tumor necrosis factor - czynnik martwicy nowotworów) jest kluczową prozapalną cytokiną, odpowiedzialną za utrzymywanie się procesu zapalnego oraz niszczenie chrząstki i ubytek tkanki kostnej.
TNF-α stymuluje produkcję powierzchniowych molekuł adhezyjnych przez komórki śródbłonka naczyniowego, prowadząc do wzrostu przenikania limfocytów, makrofagów i neutrofilów do jamy stawowej. Pobudza synowiocyty do wydzielania metaloproteinaz (kolagenaz, stromelizyn) odpowiedzialnych za destrukcję chrząstki. Nasila resorbcję kości i hamuje syntezę proteoglikanów w chrząstce. Stymuluje produkcję i sekrecję IL-1 oraz IL-6, czego następstwem jest wzrost reakcji "ostrej fazy" (anemia, trombocytopenia, spadek masy ciała). Czynnik ten odpowiedzialny jest również za wyzwolenie bólu przez zwiększenie wrażliwości receptorów nocyceptywnych na prostaglandyny. TNF-α wykazuje synergizm z IL-1β.
Dotychczas wprowadzone zostały na rynek trzy leki o działaniu neutralizującym TNF. Infliximab (Remicade) jest chimeryzowanym, mysio-ludzkim przeciwciałem monklonalnym klasy IgG 1. Etanercept (Enbrel) jest białkiem fuzyjnym, składającym się z pozakomórkowej części ludzkiego receptora TNFp75 powiązanego z częścią Fc ludzkiej IgG 1 (oba leki są zarejestrowane są w Polsce). Adalimumab (D2E7) jest ludzkim przeciwciałem monklonalnym, wytworzonym metodą inżynierii genetycznej (lek zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i krajach Europy Zachodniej).
Infliximab i etanercept wykazują różnice w budowie i masie cząsteczkowej, okresie półtrwania oraz mechanizmie działania (tabela 2).
|
Tabela 2. Infliximab i etanercept - różnice w budowie i mechanizmie działania |
||
|
|
Infliximab |
Etanercept |
|
Charakterystyka molekularna |
Chimeryzowane mysio-ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG1 (ludzka część stała; mysia region zmienny) |
Białko fuzyjne; ligand wiążący TNFRp75 kd powiązany z częścią FcIgG1 |
|
Waga molekularna |
~ 149 kd |
~ 150 kd |
|
Okres półtrwania |
9 dni |
4 dni |
|
Mechanizm działania |
Neutralizuje biologiczną aktywność TNF-α; wiążąc rozpuszczalny (monomery i trimery) i związany z błoną komórkową TNF-α |
Wiąże 2 cząsteczki TNF działając jako "fałszywy" receptor (decoy) |
|
Zdolność wiązania TNF-β (limfotoksyna) |
nie |
tak |
|
Liza komórek
zdolnych do sekrecji TNF-α |
tak |
nie |
|
Indukcja apoptozy |
tak |
nie |
Infliximab neutralizuje biologiczną aktywność TNF-α, wiążąc rozpuszczalny (monomery i trimery) i związany z błoną komórkową TNF-α. Nie wiąże natomiast TNF-β (15,22,23). Etanercept wiąże dwie cząsteczki TNF, działając jako fałszywy receptor. Wiąże ponadto TNF-β (13,17,25).
Infliximab wykazuje zdolność do mediowania lizy komórek, wykazujących ekspresję TNF-α (obwodowych monocytów, makrofagów, neutrofili) na drodze cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub od przeciwciał (4). Ten mechanizm jest prawdopodobnie odpowiedzialny za uaktywnienie przetrwałych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenia drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi. Infliximab indukuje ponadto apoptozę monocytów krwi obwodowej oraz limfocytów T w lamina propria, co zostało wykazane u chorych na chorobę Crohna (16).
Wykazano dużą skuteczność blokerów TNF-α u chorych na aktywną, destrukcyjną postać rzs, u których stosowanie LMPCh okazało się nieskuteczne. U chorych leczonych blokerami TNF-α stwierdzono istotne zmniejszenie obrzęków i bolesności stawów, skrócenie czasu sztywności porannej, obniżenie wskaźników ostrej fazy, zahamowanie postępu zmian stawowych stwierdzanych badaniem radiologicznym oraz znaczną poprawę wydolności układu ruchu i jakości życia (13,15,17,22,23,25).
Infliximab został zarejestrowany do leczenia aktywnej postaci rzs, przy niedostatecznej odpowiedzi na leczenie LMPCh, w tym również metotreksatem (Mtx), i jest stosowany w skojarzeniu z tym lekiem. Infliximab jest również zarejestrowany do leczenia aktywnej postaci choroby Crohna, opornej na inne terapie, często ze współistniejącymi przetokami.
Etanercept zarejestrowany jest do leczenia aktywnej postaci rzs, opornej na LMPCh i może być stosowany w terapii skojarzonej z Mtx oraz w monoterapii, szczególnie we wczesnym okresie choroby. Etanercept jest również zarejestrowany do leczenia postaci wielostawowej aktywnego młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów, opornej na inne terapie oraz w aktywnej postaci łuszczycowego zapalenia stawów (tabela 3).
|
Tabela 3. Wskazania do leczenia Infliximabem i etanerceptem |
|
|
Infliximab |
Etanercept |
|
|
Do istotnych funkcji biologicznych TNF-α należy utrzymanie prawidłowej odporności organizmu na zakażenia. TNF-α odgrywa rolę mediacyjną w zlokalizowaniu infekcji i wytworzeniu miejscowego odczynu zapalnego.
Stosowanie blokerów TNF-α zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych. W przypadku wystąpienia poważnych zakażeń stosowanie blokerów TNF-α powinno być przerwane. Szczególnym przedmiotem zainteresowania jest uaktywnienie i uogólnienie zakażenia gruźliczego (19) oraz innych zakażeń wewnątrzkomórkowych, takich jak Histoplasma capsulatum (21) i Listeria monocytogenes (30).
Z doniesień literaturowych wynika, że w przypadku stosowania infliximabu częstość uaktywnienia się gruźlicy wynosi około 117 przypadków na 100 tys. leczonych rocznie, zaś podczas leczenia etanerceptem około 16 przypadków na 100 tys. leczonych rocznie (19,21). Gruźlica u części chorych ma charakter pozapłucny, wywołana jest przez prątki lekooporne i może ulegać uogólnieniu. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia blokerami TNF-α zalecane jest wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej oraz próby tuberkulinowej.
Ostatnio pojawiły się doniesienia, oparte na danych FDA (Food and Drug Administration), o uaktywnieniu się przetrwałych zakażeń wewnątrzkomórkowych u chorych leczonych blokerami TNF-α.
Histoplasma capsulatum jest zakażeniem wewnątrzkomórkowym, do którego dochodzi drogą wziewną u osób mających kontakt z glebą. U osób zdrowych zakażenie jest na ogół asymptomatyczne i samoograniczające się. Osoby z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną rozwijają ciężką, objawową chorobę, która charakteryzuje się wysoką gorączką, zapaleniem płuc, bólami mięśni oraz podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Dotychczas opisano 10 przypadków ciężkich zakażeń Histoplasma capsulatum u chorych na rzs leczonych blokerami TNF-α (21). Wszyscy pacjenci pochodzili z regionów endemicznego występowania zakażenia.
Listeria monocytogenes jest rzadkim zakażeniem wewnątrzkomórkowym, które ujawnia się u osób z upośledzoną odpowiedzią immunologiczną w następstwie choroby lub leczenia immunosupresyjnego. Manifestuje się zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz posocznicą. Endemiczne występowanie listeriozy związane jest z infekcją przewodu pokarmowego po spożyciu zakażonej żywności. Asymptomatyczne zakażenia Listeria monocytogenes w Stanach Zjednoczonych stwierdza się na podstawie posiewów kału u 1-5% zdrowych osobników w różnych grupach populacyjnych.
Opisanych zostało 15 przypadków listeriozy u chorych na rzs i chorobę Crohna leczonych blokerami TNF-α, głównie infliximabem. U 6 z nich zakażenie było przyczyną zgonu (30). Wszystkie opisane przypadki dotyczyły pacjentów pochodzących z regionów o endemicznym występowaniu listeriozy.
Autorzy doniesień nie są jednak w stanie stwierdzić jednoznacznie, że blokery TNF-α są niezależnym czynnikiem rozwoju tych infekcji, ponieważ rzs jest chorobą, która niezależnie od stosowanego leczenia usposabia do rozwoju zakażeń. Dodatkowe stosowanie leków immunosupresyjnych, w tym również Mtx, jest kolejnym czynnikiem zwiększającym ryzyko infekcji. Ponadto nie jest znana częstość występowania tych rzadkich infekcji u chorych na rzs czy chorobę Crohna nie leczonych blokerami TNF-α, którzy również maja upośledzoną odpowiedź immunologiczną.
Do najczęściej zgłaszanych powikłań infekcyjnych podczas stosowania blokerów TNF-α należą: infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, infekcje układu moczowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego oraz zakażenia wirusami Herpes simplex i Herpes zoster. Pojedyncze doniesienia wskazują również na możliwość innych, rzadkich, uogólnionych zakażeń wywoływanych przez takie drobnoustroje jak Streptococcus pneumoniae, Pneumocystis carinii, Coccidioidomyces oraz Candida.
Istnieją doniesienia o występowaniu zespołu demielinizacyjnego u chorych leczonych blokerami TNF-α. Opisano 20 przypadków wystąpienia zespołów neurologicznych związanych ze zmianami demielinizacyjnymi u chorych na rzs leczonych głównie etanerceptem, ale również infliximabem (24). Głównymi objawami tego powikłania były parestezje, zaburzenia widzenia, niedowłady, zaburzenia chodu oraz zaburzenia orientacji. Czterech pacjentów miało dodatnie wywiady w kierunku stwardnienia rozsianego (SM). Po przerwaniu leczenia etanerceptem następowało częściowe lub całkowite ustąpienie objawów neurologicznych.
Nie ma jasnego wytłumaczenia występowania zespołów demielinizacyjnych u chorych leczonych blokerami TNF. Jedną z hipotez jest powstanie w ośrodkowym układzie nerwowym zaburzeń w systemie TNF-α/TNFRp75 i TNFRp55, co może potencjalnie zaburzać sieć cytokinową w mózgu i prowadzić do wystąpienia lub pogorszenia zespołu demielinizacyjnego. Sugeruje się też występowanie u tych chorych wczesnej, bezobjawowej postaci SM, która ujawniła się wskutek zaburzeń w systemie immunologicznym powstałych pod wpływem blokerów TNF-α.
Przedstawione dane potwierdzają prawdopodobny związek stosowania blokerów TNF-α z wystąpieniem zespołu demielinizacyjnego i stanowią ostrzeżenie przed ich stosowaniem u chorych, u których wcześniej rozpoznawano to schorzenie. W przypadku wystąpienia objawów przypominających zespół demielinizacyjny (demyelinating like disorders) stosowanie blokerów TNF-α należy bezwzględnie przerwać.
Występowanie zespołów limfoproliferacyjnych (ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze), obserwowane jest również u chorych leczonych preparatami neutralizującymi TNF. Opisano 26 chorych na rzs lub chorobę Crohna, u których po stosowaniu blokerów TNF doszło do rozwoju zespołu limfoproliferacyjnego (5). U żadnego chorego w wywiadach rodzinnych nie występowały choroby nowotworowe. U 2 chorych po zaprzestaniu terapii anty-TNF-α doszło do całkowitej remisji chłoniaka. Związek między terapią anty-TNF-α a występowaniem zespołów limfoproliferacyjnych jest niejasny. Zarówno rzs, jak i choroba Crohna stanowią czynnik ryzyka rozwoju chłoniaków. Stosowanie leków immunosupresyjnych, w tym również Mtx, jest dodatkowym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi chorób nowotworowych. Istnieją doniesienia o ustąpieniu chłoniaka u chorych na rzs, u których Mtx został odstawiony. Brak jest również danych dotyczących występowania chłoniaków u chorych na rzs, którzy nie byli leczeni lekami immunosupresyjnymi. Zgodnie z opracowanymi przez EULAR rekomendacjami dotyczącymi stosowania preparatów neutralizujących TNF, leczenie blokerami TNF-α jest przeciwwskazane przy współistnieniu chorób nowotworowych, a stosowanie ich powinno być przerwane w przypadku podejrzenia choroby nowotworowej (12).
Stosowanie terapii anty TNF-α powoduje indukcję autoprzeciwciał (tabela 4). Wytwarzanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciw dsDNA oraz antykardiolipidowych stwierdzane jest u chorych leczonych infliximabem i etanerceptem (1,6,10, 18,26,28). Częstość występowania przeciwciał przeciwjądrowych u chorych na rzs leczonych infliximabem waha się od 20 do 80%. U chorych na spondyloartropatie częstość ta jest porównywalna i wynosi od 17 do 88% (28). Częstość występowania przeciwciał przeciw dsDNA u chorych na rzs waha się od 11 do 21%, zaś u chorych na spondyloartropatie wynosi 17%. Pojawiają się one po 20 tygodniach leczenia i należą do klasy IgM i IgA. Nie stwierdzono przeciwciał klasy IgG, które posiadają znaczenie diagnostyczne i prognostyczne w toczniu układowym (SLE). U chorych leczonych infliximabem obserwowano również w pojedynczych przypadkach występowanie przeciwciał anty-ENA, natomiast nie obserwowano przeciwciał anty-SSA, anty-SSB i RNP (28).
|
Tabela 4.
Ciężkie objawy niepożądane i autoprzeciwciała u
chorych leczonych |
||
|
Objawy niepożądane |
Infliximab |
Etanercept |
|
Ciężkie infekcje |
||
|
Mycobacterium
tuberculosis (19) |
117/100 tys lecz./rok |
16/100 tys. lecz./rok |
|
Histoplasma
capsulatum (21) |
16/100 tys.lecz./rok |
1/100 tys. lecz./rok |
|
Listeria
monocytogenes (30) |
8/82 tys. lecz./rok |
b.d.* |
|
Zespół
demielinizacyjny (24) |
2/100 tys. lecz./rok |
18/100 tys. lecz./rok |
|
Zespoły
limfoproliferacyjne (5) |
7/100 tys. lecz./rok |
19/100 tys. lecz./rok |
|
Autoprzeciwciała |
||
|
ANA (28) |
20-80% |
11% |
|
dsDNA (6, 28) |
11-21% |
13% |
|
P-ciała antykardiolipidowe (ACLA)(1,8,10) |
13,5% |
17% |
|
HACA (antychimeryczne)(1,28) |
8,5% |
3% |
|
* bd- brak danych |
||
U chorych leczonych etanerceptem częstość występowania przeciwciał ANA wynosi około 11%, zaś przeciwciał dsDNA 13% (26). W rzadkich przypadkach u chorych leczonych blokerami TNF-α, u których doszło do indukcji autoprzeciwciał, może wystąpić zespół toczniopodobny (lupus like disease). W tych przypadkach należy przerwać leczenie. Obecnie nie ma wystarczających dowodów na związek między występowaniem autoprzeciwciał a rozwojem tocznia układowego. Konieczna jest dalsza obserwacja chorych, u których w wyniku stosowania leków neutralizujących TNF doszło do wytworzenia autoprzeciwciał.
Adalimumab stosowany łącznie z Mtx prowadził do bardzo istotnej poprawy klinicznej u chorych na rzs, co wykazano w badaniach klinicznych (32). U 42% chorych lek ten zatrzymywał progresję zmian radiologicznych w stawach, w ciągu dwóch lat leczenia. Lek był dobrze tolerowany. Najczęstszymi objawami niepożądanymi były reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia. Nie obserwowano gruźlicy ani innych oportunistycznych infekcji. Częstość występowania przeciwciał ANA wynosiła 11%, zaś dsDNA 3,9%. U żadnego chorego nie rozwinął się zespół toczniopodobny.
Kolejnym zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych lekiem biologicznym przeznaczonym do leczenia aktywnych postaci rzs jest anakinra - antagonista receptora dla IL-1 (IL-1 Ra).
Anakinra jest ludzkim, rekombinowanym antagonistą receptora IL-1a. IL-1 uwalniana jest z makrofagów i fibroblastów. Jest istotnym mediatorem reakcji immunologicznych i zapalenia oraz w znaczący sposób odpowiada za destrukcję chrząstki i kości. IL-1 działa synergistycznie z TNF-α. Nasila uwalnianie enzymów degradujących chrząstkę (stromelizyny, agrekanazy, metaloproteinaz) z leukocytów, synowiocytów i chondrocytów. Powoduje szybką utratę proteoglikanów i indukuje uwalnianie naturalnych proteinaz przez chondrocyty. Wzmaga również aktywację osteoklastów, prowadząc do resorbcji kości. Wykazano, że chorzy na erozyjną postać rzs mają wyższe stężenie IL-1 w płynie stawowym w porównaniu z chorymi z małą tendencją do tworzenia nadżerek (14).
Antagonista receptora IL-1 (IL-1Ra) jest endogenną cytokiną, konkurującą z receptorem IL-1 i zapobiegającą stymulacji IL-1. U chorych na rzs poziom IL-1Ra jest podwyższony, lecz jest on niewystarczający do zneutralizowania aktywności IL-1. Zastosowanie IL-1Ra jest więc jedną z operacji terapeutycznych.
Anakinra stosowana w skojarzeniu z Mtx okazała się skuteczna i dobrze tolerowana w leczeniu chorych na rzs z aktywną, destrukcyjną postacią choroby, którzy wykazali niedostateczną odpowiedź na leczenie Mtx (11,14). U chorych leczonych przez okres 1 roku w badaniu radiologicznym stwierdzono zahamowanie destrukcji stawów (8). Ostatnie doniesienia, oparte na międzynarodowych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w dużej grupie chorych na rzs, wykazały skuteczność anakinry stosowanej nie tylko w skojarzeniu z Mtx, lecz również z innymi LMPCh, takimi jak hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatioprina i leflunomid (11). Chorzy włączeni do badań mieli różne choroby współistniejące, w tym chorobę niedokrwienną serca, astmę, cukrzycę oraz przewlekłą śródmiąższową chorobę płuc. U chorych leczonych anakinrą w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wystąpiła znamienna poprawa w parametrach klinicznych zapalenia stawów oraz w zakresie zmian radiologicznych, wskazująca na zatrzymanie procesu destrukcji stawów. Najczęstszymi objawami niepożądanymi były reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (72% leczonych).
Częstość infekcji była porównywalna w grupach chorych leczonych anakinrą i otrzymujących placebo. Najczęściej stwierdzano infekcje górnych dróg oddechowych. Nie obserwowano natomiast ciężkich, oportunistycznych zakażeń (uaktywnienie gruźlicy, zakażenia wewnątrzkomórkowe). Przeciwciała neutralizujące IL-1Ra występowały u 0,8% chorych. Obecność ich nie miała jednak wpływu na poprawę kliniczną. U chorych na rzs ze współistniejącymi chorobami leczonych anakinrą tolerancja leku była dobra.
Biologiczna terapia rzs w przyszłości
CTLA-4lg jest cząsteczką biologiczną, która blokuje drugi sygnał niezbędny do pełnej aktywacji limfocytów T w odpowiedzi immunologicznej.
Pełna aktywacja limfocytów T jest możliwa dzięki kostymulacji przez komórki dodatkowe. Znanych jest szereg cząsteczek powierzchniowych, które mogą dostarczać dodatkowego sygnału aktywacji limfocytów T. Drugi sygnał aktywacji limfocytów T odbywa się na drodze interakcji między cząsteczką CD28 znajdującą się na limfocytach a cząsteczkami CD80/CD86 na komórkach prezentujących antygen. Cząsteczka CTLA-4, znajdująca się na limfocytach T, hamuje ich aktywację poprzez blokowanie cząsteczek CD80/CD86.
CTLA-4lg jest białkiem fuzyjnym, zawierającym pozakomórkową część ludzkiej cząsteczki CTLA-4 i fragmentu FcIgG1. Należy ona do nowej klasy czynników biologicznych. CTLA-4lg blokuje interakcję między cząsteczką CD28 a cząsteczkami CD80/CD86, zapobiegając pełnej aktywacji limfocytów T.
W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy wykazano, że dożylne wlewy z CTLA-4lg u chorych na aktywną postać rzs, u których leczenie Mtx nie było satysfakcjonujące, prowadzą do istotnej poprawy klinicznej. Wykazano znamiennie wyższy odsetek chorych spełniających kryteria poprawy wg ACR 20 i ACR 50 w grupie chorych leczonych CTLA-4lg w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo (27). Zachęcające wyniki badań nad preparatem CTLA-4lg w fazie II spowodowały rozpoczęcie badań III fazy.
Alefacept (Amevive) jest rekombinowaną proteiną fuzyjną zawierającą ludzkie LFA3 (limphocyte function associated) w połączeniu z IgG1 (LFA3/IgG1), który wiąże receptor CD2 na limfocytach T. Jest selektywnie skierowany do efektorowych komórek pamięci populacji limfocytów T. Wykazano jego skuteczność w łuszczycy skóry. Efektorowe komórki pamięci populacji limfocytów T odgrywają kluczową rolę w patogenezie łuszczycy oraz rzs. Wybiórcze obniżenie liczby tych limfocytów może być wartościową opcją w leczeniu aktywnego rzs. W 6-miesięcznym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu pilotowym wykazano, że u chorych na rzs z niedostateczną odpowiedzią na leczenie Mtx, po 12 tygodniach stosowania alefaceptu w skojarzeniu z Mtx, uzyskano istotną poprawę kliniczną w porównaniu z grupą chorych otrzymujących placebo (29). W czasie leczenia obserwowano istotne obniżenie liczby limfocytów CD4 i CD8 we krwi, która powróciła do wartości wyjściowych po zaprzestaniu leczenia. Wykazana skuteczność i dobra tolerancja leku przyczyniły się do zakwalifikowania alefaceptu do dalszych etapów badań.
Hamowanie aktywności biologicznej cytokin prozapalnych innych niż TNF-α i IL-1 jest obecnie przedmiotem szczególnego zainteresowania, gdyż może stać się kolejną metodą leczenia rzs.
Patogenetyczna rola IL-6 w rzs jest przedmiotem kontrowersji, ponieważ interleukina ta wykazuje zarówno działanie prozapalne, jak i przeciwzapalne. Aktywność prozapalna IL-6 polega na pobudzaniu hepatocytów do produkcji białek ostrej fazy, nasila również chemotaksję leukocytów oraz wzmaga proliferację i różnicowanie limfocytów T i B. Z drugiej strony IL-6 wykazuje właściwości przeciwzapalne. Hamuje produkcję IL-1 i TNF-α oraz wzmaga uwalnianie antagonisty receptora IL-1 i rozpuszczalnego receptora TNF-α. U chorych na rzs poziom IL-6 i rozpuszczalnego receptora dla IL-6 (sIL-6R) koreluje z aktywnością choroby i nasileniem zmian radiologicznych. Odpowiedź kliniczna łączy się z redukcją poziomu IL-6. Obserwacje te sugerują, że neutralizacja IL-6 może mieć korzystny efekt w leczeniu rzs.
MRA jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG1 do receptora IL-6 (anty-IL-6R). W randomizowanych badaniach fazy II, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, nad zastosowaniem MRA wykazano, że neutralizacja biologicznej aktywności IL-6 przynosi istotną poprawę w zakresie dolegliwości i objawów klinicznych u chorych na rzs. Obserwowano dobrą tolerancję leku. Najczęstszym objawem niepożądanym była biegunka, która występowała u 8% chorych. Nie obserwowano ciężkich objawów niepożądanych (7). Aktualnie prowadzone są kolejne etapy badań klinicznych.
IL-15 jest cytokiną wykazującą efekt prozapalny. Obecna jest w błonie maziowej stawów, gdzie wzmaga aktywację i proliferację limfocytów T. Aktywowane przez IL-15 limfocyty T stymulują makrofagi do produkcji TNF-α. IL-15 zwiększa przepuszczalność śródbłonka i nasila migrację limfocytów T do synowium. Stymuluje produkcję IL-17, która powoduje uwalnianie przez synowiocyty IL-6, IL-8, GM-CSF i PGE2. Pobudza dojrzewanie osteoklastów i nasila proces niszczenia chrząstki. Neutralizacja aktywności IL-15 może być korzystną formą terapii w aktywnym rzs.
HuMax-IL-15 jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciw IL-15. Dotychczasowe doniesienia, oparte na sześciomiesięcznych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych I i II fazy z podwójnie ślepą próbą, wskazują na dużą skuteczność i dobrą tolerancję podskórnych wlewów HuMax-IL-15 u chorych na aktywną postać rzs (3).
Ostatnio wzrosło zainteresowanie rolą limfocytów B w patogenezie rzs. Limfocyty B odgrywają istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej na antygen. Bezpośrednio jako komórki prezentujące antygen limfocytom T oraz pośrednio przez wpływ na inne komórki prezentujące antygen i przez interakcję z antygenem w centrach namnażania grudek chłonnych. Limfocyty B naciekają błonę maziową i produkują autoprzeciwciała (czynniki reumatoidalne), które prowadzą do uwolnienia różnych cytokin prozapalnych. Kompleks IgGRF+IgG przenika przez śródbłonek naczyniowy do makrofagów tkankowych, powodując sekrecję TNF-α, IL-1 i IL-15. Eliminacja limfocytów B prowadzi do przerwania serii procesów immunologicznych zależnych od przeciwciał.
Rituximab (MabThera) jest monoklonalnym przeciwciałem anty CD20. Antygen CD20 jest swoisty dla limfocytów B i występuje na komórkach pre-B oraz na dojrzałych limfocytach B. Działanie rituximabu polega na aktywności limfotoksycznej związanej z cytotoksycznością zależną od dopełniacza i indukcją apoptozy (2).
W ostatnim okresie podjęto próbę zastosowania rituximabu u chorych na aktywną postać rzs (20). Badania miały na celu ocenę skuteczności i tolerancji stosowania rithximabu u chorych na rzs, którzy w sposób niedostateczny odpowiadają na leczenie Mtx. W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym stosowano dwa wlewy dożylne rituximabu w dawce 1g, w odstępach 2 tygodniowych, w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub Mtx u chorych na aktywną postać rzs (31). W 24 tygodniu leczenia 43% chorych otrzymujących rituximab w skojarzeniu z Mtx spełniało kryteria poprawy wg ACR50. Skuteczność skojarzonego leczenia rituximabem i cyklofosfamidem oraz rituximabem i Mtx była porównywalna. Lek okazał się bezpieczny. Występowanie infekcji, głównie górnych dróg oddechowych, obserwowano u 3% chorych. Lek wykazał więc dużą skuteczność i dobrą tolerancję. Aktualnie prowadzone są dalsze badania nad zastosowaniem rituximabu u chorych na rzs.
Piśmiennictwo:
1. Antivalle M. i wsp.: Long term treatment of rheumatoid arthritis with infliximab: efficacy, side effects and autoantibodies induction. Arthritis. Rheum. 2002, 46 (suppl): 534.
2. Arzo K. i wsp.: Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with anti-CD-20 monoclonal antibody (rituximab). Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 922-24.
3. Baslund B. i wsp.: First use of human monclonal antibody against IL-15 (HUMAX-IL-15) in patients with active rheumatoid arthritis(RA): results of a double blind, placebo-controlled phase I/II trial. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, Suppl 1.
4. Bray B.J.: The safety of infliximab in clinical practice. Arthritis. Rheum. 2001, 44(suppl): 83.
5. Brown L.S. i wsp.: Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development. Arthritis. Rheum. 2002,12: 3151- 58.
6. Charls P.J. i wsp.: Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with in infliximab a monoclonal antibody to tumor necrosis factor a: finding in open-label and randomized placebo- controlled trial. Arthritis. Rheum. 2000, 43: 2383-90.
7. Choy E.H. i wsp.: Therapeutic benefit of bloking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis. A randomised double blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 3143-50.
8. Cohen S. i wsp.: Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with meethotrexate. Results of a twenty-four-week, multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis. Rheum. 2003, 46: 614-24.
9. Drossaers-Bakker K.W. i wsp.: Lonf term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: The effect of disease activity and radiologic demage over time. Arthritis. Rheum. 1999, 42: 1854-62.
10. Ferraccioli G. i wsp.: Anticardiolipin antibodies in rheumatoid patients treated with etanercept or conventional combination therapy: direct and indirect evidence for possible association with infections. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 358-61.
11. Fleischmann R.M. i wsp.: Anakinra a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (r-metHuIL-1ra) in patients with rheumatoid arthritis. A large, international, multicenter, placebo-controlled trial. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 927-34.
12. Furst D.E. i wsp.: Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis. 2002, 60, (suppl 1): 2.
13. Garrison L., Mc Donnell ND.: Etanercept: therapeutic use in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1999, 58 (suppl 1): 165-9.
14. Genant H.K. i wsp.: Treatment with anakinra reduces the rate of joint destruction and shows accelerated benefit in the second 6 month of treatment for patients with rheumatoid arthritis (abstract). Arthritis. Rheum. 2000, 43 (Suppl 9): 288.
15. Harriman G. i wsp.: Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNFαlpha treatment. Ann. Rheum. Dis. 1999, 58 (suppl 1): 161-4.
16. Hove T. i wsp.: Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn's disease. Gut 2002, 50: 206-11.
17. Jarvis B, Faulds D. Etanercept. A review of its use in rheumatoid arthritis. Drugs 1999, 57: 945-66.
18. Jonsdoffir T. i wsp.: Treatment with TNF antagonists is associated with increasing frequency of anticardiolopin abtibodies (ACLA): ACLA positivly predicts worse clinical outcomes. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 5573.
19. Keane J. i wsp.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha nautralizing agent. N. Engl. J. Med. 2001, 345: 1098-10.
20. Leandro M.J. i wsp.: Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B cell depletion. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 883-88.
21. Lee J.H. i wsp.: Life-treatening Histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor necrosis factor a antagonists infliximab and etanercept. Arthritis. Rheum. 2002,10: 2565-2570.
22. Lipsky P.E. i wsp.: Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2000, 343: 1594-1602.
23. Maini R.N. i wsp.: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis. Rheum. 1998, 41: 1552-63.
24. Mohan N. i wsp.: Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis. Rheum. 2001, 44: 2862-9.
25. Moreland L.W. i wsp.: Etanrcept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 1999, 130: 478-86.
26. Moreland L.W. i wsp.: Immune function in patients with rheumatoid arthritis treated with etanercept. Clin. Immunol. 2002, 103: 13-21.
27. Moreland L.W. i wsp.: Costimulatory blocade in patients with rheumatoid arthritis. A pilot, dose-finding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4lg and LEA 29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 1470-79.
28. Rycke L.D. i wsp.: Antinuclear antibodies following Infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis or spondyloarthropathy. Arthritis. Rheum. 2003, 4: 1015-1023.
29. Schneider M. i wsp.: A pilot study of the safety and efficacy of alefacept in subjects with active rheumatoid arthritis on methotrexate. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, (suppl).
30. Slifman N.R. i wsp.: Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor a - neutralizing agents. Artritis. Rheum. 2003, 2: 319-324.
31. Stahl H.D. i wsp.: Rituximab in RA: efficacy and safety from a randomised, controlled trial. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62 (Suppl 1).
32. Weinblatt M.E. i wsp.: Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 35-45.
Autor:
Anna Filipowicz-Sosnowska
Data: 2004-02-01
Źródło: Terapia NR 10
(143), PAŹDZIERNIK 2003
|