Osteoporoza: fakty i perspektywy

Osteoporosis: facts and perspectives

Summary

All over the world osteoporosis is the most common metabolic bone disease, more and more often recognised as an important public health problem. The ability to measure Bone Mineral Density and thereby monitor response to therapy has been vital in the development of pharmacological treatment. The ideal drug is currently not available, as the ethiopathology of osteoporosis is still a not fully solved puzzle. This review presents mechanisms of action, identified at the end of the twentieth century, of new factors controlling bone remodelling: osteoprotegerin and osteoprotegerin-ligand. The results of current and potential future medical treatments of osteoporosis are also discussed.

Słowa kluczowe: osteoporoza, gęstość mineralna kości, osteoprotegerin, osteoprotegerin-ligand, osteoklastogeneza, leki hamujące resorpcję kości, leki stymulujące tworzenie kości.

Keywords: osteoporosis, Bone Mineral Density, osteoprotegerin, osteoprotegerin-ligand, osteoclastogenesis, drugs suppressing bone resorption, drugs stimulating bone formation.

Prof. dr hab. med. Hanna Chwalińska-Sadowska
Klinika Chorób Tkanki Łącznej
Instytut Reumatologiczny w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. Hanna Chwalińska-Sadowska

"Osteoporoza jest układową chorobą szkieletu, którą charakteryzuje: niska masa kostna, zaburzona mikroarchitektura tkanki kostnej, a w konsekwencji zwiększona łamliwość kości" (7). Zgodnie z tą definicją, akceptowaną od 1991 r. na całym świecie, wynika że osteoporoza jest chorobą szkieletu, która jak każda inna wymaga profilaktyki i leczenia.

Najczęstszą postacią osteoporozy jest osteoporoza tzw. inwolucyjna, a w tym pomenopauzalna i starcza. Dotyczy najczęściej osób w starszym wieku i obecnie staje się ogromnym problemem zdrowotnym i socjoekonomicznym. Problem ten będzie stale narastać, ponieważ badania demograficzne wskazują, że w nadchodzących latach na całym świecie nastąpi wzrost liczby osób w zaawansowanym wieku.

Przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych Ameryki badania wykazały, że ponad 50% kobiet i około 30% mężczyzn dozna co najmniej 1 złamania w ciągu życia, w tym 16% złamania górnej nasady kości udowej. Od 15% do 25% chorych, u których doszło do złamania jest unieruchomionych, a 24% chorych po złamaniu górnej nasady kości udowej umiera w ciągu roku. Roczne koszty leczenia są szacowane na 13,8 miliardów dolarów (27).

Badania przeprowadzone w Polsce wykazały, że śmiertelność szpitalna z powodu złamania szyjki kości udowej u osób powyżej 80 roku życia przekroczyła 20% w 1993 roku (31).

Rozwój osteoporozy zarówno pomenopauzalnej, jak i starczej jest determinowany przez wielkość szczytowej masy kostnej oraz związany z wiekiem i stanem hormonalnym stopień jej zaniku. Wielkość szczytowej masy kostnej zależy od:

• czynników genetycznych (polimorfizmu genów odpowiedzialnych za syntezę receptora dla witaminy D, kolagenu typu I, osteokalcyny, estradiolu i innych hormonów oraz cytokin biorących udział w procesie sprzężenia tworzenia i resorpcji kości)
• dostatecznej podaży wapnia i witaminy D w diecie
• obciążenia mechanicznego szkieletu
• czynności wielu hormonów oraz wydolności narządów uczestniczących w utrzymaniu homeostazy wapniowej w ustroju

Mała szczytowa masa kostna jest również czynnikiem przyspieszającym rozwój osteoporozy zaliczanej do wtórnych, kiedy daje się ustalić bezpośredni lub pośredni związek przyczynowy z określoną chorobą lub z następstwem stosowania leków.

Do utraty masy kostnej i rozwoju osteoporozy prowadzi przewaga procesu resorpcji kości nad jej tworzeniem. Utrzymanie równowagi pomiędzy resorpcją kości a jej tworzeniem wymaga sekwencji proliferacji, dojrzewania oraz aktywacji osteoklastów i osteoblastów. Od lat wiadomo, że osteoblasty wywodzą się z komórek mezenchymalnych szpiku, a prekursorami osteoklastów są komórki hematopoetyczne.

Molekularne mechanizmy biorące udział w różnicowaniu, dojrzewaniu i aktywacji komórek o przeciwstawnym działaniu, a które gwarantują integralność szkieletu stale są przedmiotem badań. W 1997 r. grupa badaczy amerykańskich udowodniła (35), że osteoblasty lub ich komórki prekursorowe muszą być obecne w procesie różnicowania hematopoetycznych prekursorów osteoklastów w dojrzałe osteoklasty. Wyizolowano osteoklastyczny czynnik - cytokinę należącą do rodziny rozpuszczalnych form receptorów dla TNF, który hamuje różnicowanie i aktywność osteoklastów. Czynnik ten został określony nazwą osteoprotegerin (OPG) lub osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF). Wykazano również istnienie OPG-liganda (OPG-L), będącego także cytokiną z rodziny TNF, obecną w dwóch biologicznie aktywnych formach: rozpuszczalnej i związanej z błoną komórkową komórek prekursorowych osteoblastów, preosteoblastycznych i osteoblastycznych (19, 20, 39). Osteoprotegerin ligand (OPG-L) jest silnym aktywatorem resorpcji kości, określanym również jako osteoclastic differentiating factor (ODF).

OPG-L wiąże się z obecnym na błonie komórkowej hematopoetycznych prekursorów osteoklastów i osteoklastach receptorem aktywacji czynnika transkrypcyjnego NFKB (RANK - receptor activator NFKB). W wyniku tej interakcji dochodzi do przekazania sygnału niezbędnego dla różnicowania, dojrzewania i aktywacji osteoklastów. Główną rolą OPG jest wiązanie i neutralizacja OPG-L, a tym samym hamowanie osteoklastogenezy i aktywności osteoklastów.

Ekspresje OPG (OCIF) i OPG-L (ODF) regulują zestawione w tabeli 1 osteotropowe hormony oraz liczne cytokiny.

Osteoklastogeneza i aktywność osteoklastów zależą od stosunku aktywności OPG-L (ODF) do OPG (OCIF) w mikrośrodowisku szpiku. Zmiany tego stosunku mogą być główną przyczyną wielu metabolicznych chorób kości, w tym osteoporozy związanej z deficytem estrogenów czy terapią glikokortykosteroidami (17).

Badania ostatnich lat wykazały również udział OPG-L/ODF w destrukcji stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Udowodniono, że aktywowane limfocyty CD4 i CD8 wyizolowane z reumatoidalnie zmienionej błony maziowej produkują OPG-L/ODF (16, 36). Czynnik ten za pośrednictwem osteoklastów uczestniczy w rozwoju osteoporozy okołostawowej i następowej destrukcji stawów.

Zgodnie z zaleceniami WHO rozpoznanie osteoporozy wymaga pomiaru gęstości mineralnej kości (Bone Mineral Density - BMD) metodą Dexa. Faktem jednak jest, że pomiar BMD w bliższej nasadzie kości udowej lepiej określa ryzyko złamania szyjki kości udowej niż pomiary wykonane w innych miejscach szkieletu.

Coraz doskonalsze metody pomiaru w surowicy lub moczu biochemicznych markerów tworzenia i resorpcji kości, a zwłaszcza izoenzymu kostnego fosfatazy zasadowej, osteokalcyny, usieciowanych telopeptydów kolagenu typu I są przydatne zarówno w identyfikacji chorych z wysokim ryzykiem rozwoju osteoporozy, jak i do oceny skuteczności wdrożonej profilaktyki lub leczenia.

Faktem jest, że odpowiednia podaż wapnia jest konieczna w okresie wzrostu szkieletu, ponieważ jest niezbędna dla zapewnienia około 8% rocznego przyrostu masy kostnej (2). Natomiast twierdzenie, że w leczeniu osteoporozy wystarczy samo zwiększenie podaży wapnia jest nieprawdziwe (18). Nie stwierdzono wpływu suplementacji wapnia na stopień zaniku tkanki kostnej u kobiet z osteopenią lub osteoporozą we wczesnym okresie pomenopauzalnym (5,18). Choć u osób starszych sama suplementacja cytrynianu wapnia w dawce 1600 mg/d obniżała wskaźniki biochemiczne obrazu kostnego, jednak BMD po 4 latach leczenia była jedynie nieznacznie wyższa niż w grupie kontrolnej (30).

Aktualnie stosowana farmakoterapia osteoporozy sprowadza się do stosowania leków głównie hamujących resorpcję kości, jak: estrogeny, selektywne modulatory receptorów estrogenowych, bisfosfoniany, kalcytonina, witamina D. Natomiast skuteczność leczenia osteoporozy lekami stymulującymi tworzenie kości takimi, jak: sole fluoru, aktywne metabolity witaminy D, parathormon czy sole strontu nadal budzi kontrowersje (tab. 2).

Aktywne metabolity witaminy D

Mają one istotne znaczenie w leczeniu osteoporozy starczej. Obecnie uważa się, że stężenie 25-OHD w surowicy <40 ng/ml świadczy o hipowitaminozie. Stwierdzono, że stężenie 25-OHD <20 ng/ml oraz podwyższone stężenie PTH występuje u około 20-50% osób w wieku podeszłym (21, 29).

Wykazano, że leczenie alfakalcidolem (1α-OHD) w dawce od 0,75µg/d do 1,0 µg/d łącznie z suplementacją wapnia 150-300 mg/d powodowało znamienny wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (5, 8).

W randomizowanej, kontrolowanej placebo, podwójnie ślepej próbie udowodniono, że suplementacja wapnia i witaminy D u kobiet i mężczyzn po 65 roku życia powodowała spowolnienie zaniku tkanki kostnej i zmniejszenie częstości złamań górnej nasady kości udowej (9).

Wykazano, że leczenie osteoporozy 1α-OHD w dawce 0,5 µg/d jest bezpieczne, a ograniczenie podaży wapnia w diecie do 800 mg/d zapobiega hiperkalcemii (23).

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Normalizuje wskaźniki biochemiczne obrotu tkanki kostnej, ale zapobiega utracie masy kostnej głównie beleczkowej (10). Wyniki badań histomorfometrycznych i biochemicznych, przeprowadzonych na szczurach po owariektomi potwierdzają, że estrogeny hamują jedynie resorpcję kości beleczkowej i w konsekwencji powodują jej tworzenie, podczas gdy 1α-OHD hamuje resorpcję i stymuluje tworzenie zarówno kości beleczkowej, jak i korowej (34). Leczenie selektywnym modulatorem receptorów estrogenowych (Roloksyfen) przez 3 lata również zmniejszyło jedynie ryzyko złamań kręgów, a nie redukowało liczby złamań szyjki kości udowej (12).

Leczenie kalcytoniną

Podawanie kalcytoniny w dawce 200 IU donosowo 1 raz dziennie przez 5 lat spowodowało niewielki (1,0-1,5%) wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 33%. W przeprowadzonym badaniu nie udowodniono wpływu leczenia kalcytoniną na zmniejszenie liczby złamań szyjki kości udowej (6).

Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej alendronianem sodu (Fosamax).

Podawanie alendronianu sodu w dawce 10 mg/d przez 3 lata spowodowało zmniejszenie ryzyka złamań: szyjki kości udowej o 51%, mnogich nowych złamań kręgów o 90%, złamań nadgarstka o 48% (4, 26). W wieloośrodkowym randomizowanym, prospektywnym badaniu wykazano, że u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną 12-miesięczna terapia alendronianem w dawce 10 mg/d spowodowała statystycznie znamienny większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i w górnej nasadzie kości udowej niż u kobiet leczonych kalcytoniną donosową w dawce 200 IU/d (w odcinku L2-L4 kręgosłupa 5,16% vs 1,18%, trochanter 4,73% vs 0,47%, szyjka kości udowej 2,78% vs 0,58%). W grupie kobiet leczonych alendronianem w porównaniu z kalcytoniną również stwierdzono statystycznie znamiennie większe obniżenie biochemicznych markerów przebudowy tkanki kostnej (10).

W osteoporozie posterydowej Fosamax już po 48 tygodniach leczenia spowodował wzrost BMD w kręgosłupie i w szyjce kości udowej oraz zmniejszenie liczby nowych złamań kręgów. W przeprowadzonym badaniu nie wykazano zmniejszenia liczby złamań w innych miejscach szkieletu (32).

Stwierdzono, że obniżenie BMD o 1 SD zwiększa ryzyko złamań kręgów u chorych z osteoporozą idiopatyczną 2-3-krotnie, natomiast 6-krotnie u chorych przewlekle leczonych prednizonem. Dlatego też u chorych poddawanych przewlekłej glikokortykosterydoterapii, powszechnie przyjęta, dla rozpoznania osteoporozy i wdrożenia leczenia, wartość T-score L-2,5 powinna być podwyższona do -1,5 (25).

Istotny problem stanowi coraz częściej rozpoznawana osteoporoza u mężczyzn. Obecność receptorów tak estrogenowych, jak i androgenowych na osteoblastach jest udowodniona. Androgeny wpływają na kość bezpośrednio przez receptor androgenowy lub też pośrednio na drodze konwersji do estrogenów i działanie na receptor estrogenowy (38). Dlatego też u mężczyzn w podeszłym wieku z objawami hipogonadyzmu celowe jest wdrożenie leczenia testosteronem. Leczenie testosteronem powinno zapewnić fizjologiczne stężenie w surowicy testosteronu, dihydrotestosteronu i estradiolu (2).

Leki antyresorpcyjne (bisfosfoniany, estrogeny) w ciągu 2 lat zwiększają BMD w kręgosłupie od 5 do 10% poprzez zahamowanie resorpcji i zwiększenie mineralizacji istniejącej kości. Następne BMD osiąga plateau.

W warunkach fizjologicznych proces resorpcji i tworzenia kości jest ilościowo i czasowo sprzężony. Dlatego celowe jest jednoczasowe lub sekwencyjne podawanie leków hamujących resorpcję i stymulujących tworzenie. Zwłaszcza u kobiet z małą masą kostną idealna terapia powinna nie tylko hamować resorpcję kości, ale jednocześnie stymulować jej tworzenie w celu zwiększenia masy kostnej powyżej wartości progowej złamań. Wykazano, że złamania w różnych miejscach szkieletu u kobiet leczonych estrogenami łącznie z kalcytriolem (1,25-(OH)2D) były rzadsze niż u leczonych tylko estrogenami. W grupie chorych leczonych estrogenami z kalcytriolem również częstość upadków była znacznie mniejsza (14).

Dołączenie do terapii antyresorpcyjnej fluoru i aktywnych metabolitów witaminy D powodowało znacznie większy wzrost BMD, poprawę jakości kości i zmniejszenie złamań trzonów kręgowych (11, 23, 33).

W nielicznych badaniach klinicznych udowodniono, że leczenie PTH (1-34-końcowy aminokwasowy peptyd), w dawce 100 IU lub 200 IU 1 raz w tygodniu podskórnie, po 48 tygodniach spowodowało wzrost BDM w kręgosłupie odpowiednio o 3,6% i 8,1% (13).

Leczenie solami strontu (1,0g/d strontium ranelate) po 24 tygodniach powodowało wzrost BMD w kręgosłupie i w górnej nasadzie kości udowej (28).

Zgodnie z medycyną opartą na dowodach (Evidence Based Medicine) tylko randomizowane, kontrolowane, podwójnie ślepe badania kliniczne mogą wykazać skuteczność interwencji.

Z uwagi na groźne konsekwencje i koszty leczenia, w analizie wyników zapobiegania i leczenia osteoporozy, istotne znaczenie ma ocena częstości złamań górnej nasady kości udowej. Dotychczas udowodniono, że tylko leczenie alendronianem oraz u osób starszych po 65 roku życia witamina D łącznie z wapniem zmniejsza ryzyko złamań górnej nasady kości udowej (22).

Stały postęp wiedzy i coraz lepiej poznane molekularne mechanizmy biorące udział w procesie sprzężenia resorpcji i tworzenia kości inspirują badaczy do poszukiwania nowych leków, które wyrównałyby zachwianą równowagę pomiędzy aktywnością osteoblastów i osteoklastów.

Aktualnie prowadzone są badania eksperymentalne in vitro i in vivo nad przydatnością w leczeniu osteoporozy leków zestawionych w tabeli 3 (wg 15, 24). Wykazano, że leptyna - hormon wydzielany przez komórki tłuszczowe, nie tylko działa na podwzgórze i tą drogą hamuje łaknienie, ale również nasila różnicowanie komórek macierzystych szpiku w kierunku osteoblastów (37). Prowadzone są również badania nas skutecznością leczenia osteoporozy cytokinami i czynnikami wzrostu pobudzającymi aktywność osteoblastów oraz analogami witaminy D, które zwiększyłyby tworzenie i poprawiały jakość kości przy zminimalizowanym wpływie na wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym. Istnieje więc nadzieja, że w niedalekiej przyszłości osteoporoza przestanie być nie do końca rozwiązaną zagadką i jej leczenie będzie satysfakcjonowało zarówno pacjenta, jak i lekarzy.

Piśmiennictwo:

1.       Alexander P. i wsp.: Monofluorophosphate combined with hormone replacement therapy induces a synergistic effect on bone mass by dissociating bone formation and resorption in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 3013.

2.       Baker S. i wsp.: American Academy of Pediatrics. Committee on nutrition, calcium requirements of infants, children and adolescents. Pediatrics 1999, 104: 1152.

3.       Basaria S., Dobs A.S.: Risk versus benefits of testosterone therapy in elderly men. Drugs Aging 1999, 15: 131.

4.       Black D.M. i wsp.: For the Fracture Intervetion Trial Research Group. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fracture. Lancet 1996, 345: 1535.

5.       Chen J.T. i wsp.: 1-hydroxyvitamin D3 treatment decreases bone turnover and modulates calcium - regulatory hormones in early postmenopausal women. Bone 1997, 20: 557.

6.       Chesnut C.H. i wsp.: A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis; the Prevent Recurrence of Ostoeporotic Fractures Study. Am. J. Med. 2000, 109: 267.

7.       Consensus development conference on osteoporosis. Am. J. Med. 1991, 91: 1S-68S.

8.       Dambacher M.A. i wsp.: Can the fast bone loss in osteoporotic and osteopenic patients be stopped with active vitamin D metabolites? Calcif Tissue Int 1997, 60: 115.

9.       Dawson-Hughes B. i wsp.: Effect of calcium and vit D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N. En. J. Med. 1997, 337: 670.

10.    Delmas P.D. i wsp.: A combination of low doses of 17?-estradiol and norethisterone acetate prevents bone loss and normalizes bone turnover in postmenopausal women. Osteop. Int. 2000, 11: 177.

11.    Downs R.W. Jr i wsp.: Comparison of Alendronate and Intranasal Calcitonin for Treatment of osteoporosis in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85: 1783.

12.    Ettinger B. i wsp.: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3 year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. J. Am. Med. Assoc. 1999, 282: 637.

13.    Fujita T. i wsp.: Effect of intermittent weekly dose of human parathyroid hormone (1-34) on osteoporosis. A randomized double masked prospective study using three dose levels. Osteop. Int. 1999, 9: 236.

14.    Gallagher J.C., Fofler S.: Effect of estrogen, calcitriol and a combination of estrogen and calcitriol on Bone Mineral Density and fractures in elderly women. J. Bone Miner. Res. 1999, 14 (Suppl1): T364.

15.    Gowen M.: Future treatment for osteoporosis (Seventh Bath Conference on Osteoporosis April 9-13, 2000, Bath, UK). Osteop. Int. 2000, 11(Suppl 1): S12.

16.    Gravallese E.M. i wsp.: Synovial tissue in rheumatoid arhtitis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum. 2000, 43: 250.

17.    Hofbauer L.C. i wsp.: The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin-ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J. Bone Miner. Res. 2000, 15: 2.

18.    Kanis J.A.: The use of calcium in the management of osteoporosis. Bone 1999, 24: 279.

19.    Kong Y.Y. i wsp.: OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph node organogenesis. Nature 1999, 402: 304.

20.    Lacey D.L. i wsp.: Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998, 93: 165.

21.    Mc Kenna M.J. i wsp.: Secondary hyperparathyroidism in the elderly: Means to defining hypovitaminosis D. Osteop. Int. 1988, 8, Suppl 2: 53-6.

22.    Meunier P.J.: Evidence Based Medicine and osteoporosis: a comparison of fracture risk reduction data from osteoporosis randomized clinical trials. Int. J. Clin. Pract. 1999, 53: 122.

23.    Nuti R. i wsp.: The role of calcitriol in the treatment of osteoporosis. Calcif .Tissue Int. 2000, 66: 239.

24.    Patel S.: Current and potential future drug treatment for osteoporosis. Ann. Rheum. Dis. 1996, 55: 700.

25.    Peel N.F.A. i wsp.: Risk of vertebral fracture and relationship to Bone Mineral Density in steroid treated rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1995, 54: 801.

26.    Pols M.A.P. i wsp.: Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: Results of the Fosit study. (Fosamax International Trial Study Group). Osteop. Int. 1999, 9: 461.

27.    Ray N.F. i wsp.: III 1997 Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995. Raport from the National Osteoporosis Foundation. J. Bone Miner. Res. 1997, 12: 24.

28.    Reginster J.Y. i wsp.: Safety of Strontium ranelate in prevention of postmenopausal bone loss - a double-blind prospective placebo-controlled study. J. Bone Miner. Res. 1998, 14, (Suppl1): SA 410.

29.    Reginster J.Y. i wsp.: Parathyroid hormone plasma concentration in response to low 25-OH vitamin D circulating levels increased with age in elderly women. Osteop. Int. 1998, 8: 390.

30.    Rigs B.L. i wsp.: Long-term effects of calcium supplementation on serum parathyroid hormone level, bone turnover and bone loss in elderly women. J. Bone Miner. Res. 1998, 13: 168.

31.    Roszkowska P. i wsp.: Hospitalizacja z powodu złamań szyjki kości udowej w Polsce w latach 1979-1993. Reumatologia 1997, 35: 178.

32.    Saay K.S. i wsp.: Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. For the Glucosteroid Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N. Eng. J. Med. 1998, 339: 292.

33.    Schnitzler C.M. i wsp.: Addition of bisphosphonate to Fluoride therapy reduces adverse Fluoride effects on bone quality and improves efficacy. J. Bone Miner. Res. 1999, 14, (Suppl1): F236.

34.    Shiraishi A. i wsp.: Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in ovariectomized rat model of osteoporosis: Distinct action from estrogen. J. Bone Mnier. Res. 2000, 15: 770.

1.       Simonet W.S. i wsp.: Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997, 89: 309.

2.       Takayanagi H. i wsp.: Involvement of receptor activation of nuclear factorKB ligand / osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis from synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000, 43: 259.

3.       Thomas T i wsp.: Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes. Endocrynol. 1999, 140: 1630.

4.       Vanderschueren D. i wsp.: Action of androgens versus estrogens in male skeletal homeostasis. Bone 1998, 23: 391.

5.       Yasuda H. i wsp.: Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin / osteoclastogenesis - inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95: 3597.

Autor: Hanna Chwalińska-Sadowska
Data: 2001-07-26
Źródło: Terapia NR 6 (108), CZERWIEC 2001