Możliwości
leczenia farmakologicznego reumatoidalnego zapalenia stawów u kobiet w
okresie ciąży i karmienia
Pharmacological
treatment of rheumatoid arthritis during pregnancy and lactation
Summary
The interaction of pregnancy and rheumatoid arthritis is presented as well as an optimisation of treatment with antirheumatic drugs.
Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujące proces zapalny, leki immunosupresyjne.
Keywords: rheumatoid arthritis, NSAIDS, DMARDS, immunosuppressive drugs.
Prof. dr hab. med. Irena
Zimmermann-Górska
Klinika Reumatologiczno-Rehabilitacyjna AM w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska
Od ponad 100 lat wiadomo, że u większości kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (r.z.s.) w okresie ciąży dochodzi do remisji choroby. Cofanie się objawów zapalnych obserwuje się w ponad 70% przypadków już od I trymestru ciąży (7,14,23,25). Często możliwe jest wówczas całkowite zaprzestanie leczenia farmakologicznego (10). W okresie poporodowym u około 90% tych kobiet następuje ponowne nasilenie objawów, które może pojawić się już po 6 tygodniach od porodu (17).
Dotychczas nie udało się wyjaśnić przyczyny remisji r.z.s. podczas ciąży, chociaż prowadzono w tym kierunku wiele badań. Jedna z hipotez tłumaczy jej występowanie znacznym spadkiem zdolności do odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego w okresie ciąży (1,24). Ostatnio wykazano, że czynnikiem sprzyjającym remisji może być osłabienie funkcji granulocytów obojętnochłonnych obserwowane u kobiet w ciąży (9). Nie można przewidzieć, u której kobiety chorej na r.z.s. nastąpi podczas ciąży remisja - zjawisko to nie jest zależne od umiejscowienia zmian w stawach, okresu choroby ani miana czynnika reumatoidalnego w surowicy (15). Pozostaje ponadto trudny do rozwiązania problem leczenia tych kobiet, u których nie nastąpiła remisja, a także kobiet w okresie karmienia.
Reumatoidalne zapalenie stawów nie powoduje zmian chorobowych u płodu. Natomiast leki "przeciwreumatyczne" stanowią poważne zagrożenie zarówno dla matki, jak i dla płodu, a także niemowlęcia. Do leków stosowanych najczęściej u chorych na r.z.s. należą niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujące proces zapalny, glikokortykosteroidy oraz związki immunosupresyjne.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
NLPZ działają przeciwzapalnie, przeciwbólowo i przeciwgorączkowo głównie przez hamowanie syntezy prostaglandyn. W mniejszym stopniu związki te wpływają na czynność granulocytów i innych komórek uczestniczących w procesie zapalnym, a także na układ nerwowy. Tworzenie prostaglandyn można zahamować przez oddziaływanie na enzymy odpowiedzialne za ten proces, a mianowicie cyklooksygenazę-1 (Cox-1) i cyklooksygenazę-2 (Cox-2).
Stosowane najczęściej "tradycyjne" NLPZ (kwas acetylosalicylowy, pochodne kwasu octowego, propionowego, antranilowego, pirazolu i benzotiazyny) działają głównie na Cox-1, co wiąże się z występowaniem objawów niepożądanych, najczęściej ze strony przewodu pokarmowego, a także nerek i układu hemostazy. Odkrycie Cox-2 stało się punktem wyjścia dla nowych możliwości hamowania procesu zapalnego (26, 27). Zaczęto syntetyzować "preferencyjne" i "wybiórcze" inhibitory Cox-2, aby zmniejszyć ryzyko uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Okazało się, że stosowane od dawna NLPZ w różnym stopniu mogą hamować działanie zarówno Cox-1, jak i Cox-2 (16). Zwrócono równocześnie uwagę, że Cox-2, uważana początkowo za enzym wyłącznie "indukowany" w procesie zapalnym, obecna jest w warunkach fizjologicznych w wielu tkankach, a jej indukcja może zachodzić także pod wpływem hormonów płciowych np. w procesie owulacji i podczas ciąży (8,21,22). Zmiany zachodzące w obrębie szyjki macicy w okresie poporodowym są uwarunkowane działaniem Cox-2 (11,28).
Stosowanie NLPZ w okresie ciąży związane jest z możliwością wystąpienia wielu objawów niepożądanych dotyczących zarówno matki, jak i płodu (5,6). Objawy te zestawiono w tabeli 1. Uważa się, że każdy lek z omawianej grupy powinien być odstawiony na około 8 tygodni przed porodem (13), przy czym opinia ta odnosi się do leków działających głównie na Cox-1. Inhibitory Cox-2 są jeszcze zbyt mało poznane, aby podawać je u kobiet w ciąży. Proponuje się natomiast możliwość ich stosowania w sytuacjach zagrażającego porodu przedwczesnego (20).
|
Tabela 1 Działanie niepożądane niesteroidowych leków przeciwzapalnych w okresie ciąży |
|
Wpływ na ustrój matki · zaburzenia owulacji · zaburzenia procesu zagnieżdżania komórki jajowej · przedłużenie okresu ciąży · przedłużenie porodu · zwiększona utrata krwi przed i po zakończeniu porodu · niedokrwistość · stan przedrzucawkowy · zaburzenia funkcji błon płodowych · zaburzenia hemostazy (obniżona adhezyjność i agregacja płytek) · wylewy śródczaszkowe · przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego · przewlekłe nadciśnienie
płucne · działanie teratogenne · porody przedwczesne · zmniejszona urodzeniowa masa ciała · zwiększona śmiertelność okołoporodowa |
Kwas acetylosalicylowy
Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest obecnie rzadko stosowany w leczeniu chorób reumatycznych z uwagi na znaczną częstość powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Związek ten łatwo przechodzi przez łożysko, w końcowym okresie ciąży może u płodu osiągać większe stężenie niż stwierdzane jednocześnie w organizmie matki. Wywołuje on wszystkie objawy związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn, a szczególnie zaburzenia hemostazy, związane m.in. z upośledzeniem czynności płytek. Działanie teratogenne ASA u ludzi nie zostało udowodnione, istnieją jednak obserwacje przemawiające za możliwością wywołania wad serca. Stosowanie ASA w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Wyjątek stanowi podawanie go w dawkach nie przekraczających 80 mg/24h w pierwotnym zespole przeciwciał przeciwfosfolipidowych (ZPPF) i w przebiegu tocznia rumieniowatego z objawami towarzyszącego wtórnego ZPPF, będące zabezpieczeniem przed utratą ciąży. Małe dawki ASA podaje się również w celu zapobiegania nadciśnieniu i rzucawce. Dawki te nie wywołują powikłań ani u matek, ani u płodów (2).
Kwas acetylosalicylowy przechodzi do pokarmu w niewielkiej ilości, ale może w nim osiągać stężenie większe niż w surowicy matki. U niemowlęcia zachodzi wówczas niebezpieczeństwo wystąpienia zespołu Reye'a iskazy krwotocznej, w związku z czym lek ten uznano za przeciwwskazany w czasie karmienia (2).
Diklofenak
Diklofenak łatwo przenika przez łożysko, działa głównie przez hamowanie syntezy prostaglandyn. U zwierząt wywiera wpływ teratogenny. Ryzyko jego stosowania występuje w I i III trymestrze ciąży. Lek nadaje się do podawania w okresie karmienia, jednak dla bezpieczeństwa zaleca się przyjmowanie tabletek po karmieniu (przerwa w karmieniu pozwala na "ominięcie" najwyższego stężenia) i unikanie preparatów o przedłużonym działaniu (4).
Indometacyna
Indometacyna z łatwością przechodzi przez łożysko, wykazuje silny wpływ zarówno na ustrój matki, jak i płodu, głównie przez hamowanie syntezy prostaglandyn. W położnictwie lek ten jest wykorzystywany jako czynnik tokolityczny. Indometacyna może powodować wady rozwojowe, zwężenie przewodu tętniczego, zmiany w obrębie zastawki trójdzielnej, a także niewydolność nerek i perforację jelit. W wyniku przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego dochodzi do nadciśnienia płucnego u noworodków. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia, opisano występowanie objawów niepożądanych u niemowląt (drgawki, żółtaczka, krwawienia) (2).
Pochodne kwasu propionowego
Ibuprofen - u dzieci matek leczonych tym związkiem obserwowano wady rozwojowe dotyczące centralnego układu nerwowego i narządów wzroku, jest on więc przeciwwskazany podczas ciąży (2). Lek w małej ilości przechodzi do pokarmu, w związku z czym jego podawanie w okresie karmienia jest dopuszczalne (2).
Naproksen - podawanie podczas ciąży wiąże się z ryzykiem, jeżeli jest stosowany w I i III trymestrze (2). W małych ilościach przechodzi do pokarmu, nie ma jednak pewnych danych o jego działaniu na ustrój niemowlęcia (2).
Ketoprofen - jest przeciwwskazany w I i III trymestrze ciąży (2). Nie ma pewnych danych, co do stosowania leku w okresie karmienia (2).
Flurbiprofen - w niektórych badaniach na zwierzętach powodował śmierć płodu. Nie należy stosować go w III trymestrze ciąży (2), natomiast do pokarmu przedostaje się w małych ilościach i nie jest przeciwwskazany w okresie karmienia (2).
Pochodne pirazolu
Wszystkie pochodne pirazolu, także zawarte w preparatach złożonych, są przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia ze względu na działanie toksyczne na ustrój matki i płodu (uszkodzenie układu krwiotwórczego, nerek, wątroby, błony śluzowej przewodu pokarmowego, zatrzymanie sodu i wody, hiperglikemia i inne).
Piroksykam
U noworodków, których matki otrzymywały piroksykam w I trymestrze ciąży występowały wady rozwojowe (2). Długi okres półtrwania leku (około 40h) i możliwość jego niepożądanego działania na wiele układów (układ krwiotwórczy, przewód pokarmowy) stanowią przeciwwskazanie do jego stosowania w okresie ciąży i karmienia.
Leki modyfikujące proces zapalny
Dane dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem tej grupy leków u kobiet w okresie ciąży są niepełne, często kontrowersyjne i stale uzupełniane.
Sole złota
Związki złota przechodzą przez łożysko. U płodów kobiet przyjmujących preparaty złota stwierdzono jego obecność w wątrobie i nerkach, nie wykazywano jednak cech uszkodzenia tych narządów. U zwierząt leki te wykazywały działanie teratogenne. U kobiet, u których nie doszło do remisji r.z.s. w okresie ciąży, a u których leczenie solami złota rozpoczęto przed ciążą, zwykle leczenie to kontynuuje się. Związki złota przechodzą do pokarmu i są wchłaniane z przewodu pokarmowego niemowlęcia - ich obecność stwierdzono bowiem w surowicy i krwinkach czerwonych. Leczenie tymi preparatami w okresie karmienia stanowi potencjalne zagrożenie dla niemowląt (2,15).
Chlorochina
Chlorochina przechodzi łatwo przez barierę łożyskową. Ostatnio wykazano, że wywołuje u człowieka wady rozwojowe. Związek ten przechodzi również do pokarmu i może powodować uszkodzenie siatkówki u niemowląt. Stosowanie chlorochiny w okresie ciąży i karmienia jest przeciwwskazane (2,15).
Sulfasalazyna
Związek ten przechodzi z łatwością przez łożysko. Do niedawna sądzono, że sulfasalazynę można bezpiecznie stosować w okresie ciąży. Ostatnio opisano jednak występowanie wad rozwojowych u dzieci matek otrzymujących ten lek. Ostrożnie należy stosować sulfasalazynę w okresie karmienia - jako powikłanie może wystąpić krwawa biegunka u niemowląt (2,15).
D-penicylamina
D -penicylamina jest obecnie tylko wyjątkowo stosowana w leczeniu chorób reumatycznych z powodu częstych działań niepożądanych występujących podczas leczenia - głównie zmian w nerkach, a także możliwości indukowania tocznia rumieniowatego układowego. Jest ona przeciwwskazana w okresie ciąży i karmienia w związku z działaniem teratogennym i toksycznym. Leczenie tym związkiem należy przerwać także u kobiet, które planują ciążę (15).
Glikokortykosteroidy
Najczęściej stosowanymi lekami z grupy glikokortykosteroidów (GKS) są prednizon, prednizolon i metyloprednizolon. Nie obserwowano ich działania teratogennego, natomiast u dzieci matek otrzymujących duże dawki tych leków (konieczne m.in. u chorych na toczeń rumieniowaty układowy, także w okresie ciąży) obserwowano opóźniony wzrost, maskulinizację u noworodków płci żeńskiej, przypadki zaćmy i supresji nadnerczy (18). Małe dawki wymienionych związków (do 10 mg/dobę) nie są przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia u chorych na r.z.s.
Związki immunosupresyjne
Leki immunosupresyjne, które stosuje się w chorobach reumatycznych, nie mogą być stosowane podczas ciąży nawet w małych dawkach. We wczesnym jej okresie wywierają one wpływ teratogenny, w dalszych miesiącach mogą powodować uszkodzenie szpiku i zwiększone ryzyko zakażeń zarówno dla matki, jak i dla płodu (3, 4). Należy przyjąć zasadę, że kobiety w wieku rozrodczym, u których istnieją wskazania do stosowania leków immunosupresyjnych, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować o konieczności zapobiegania ciąży. Bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii powinno się wykonać test ciążowy. Zagrożenie dla płodu istnieje jeszcze przez okres około 4 miesięcy po zakończeniu stosowania leków immunosupresyjnych - w tym czasie należy więc również zapobiegać zajściu w ciążę. Zasada ta powinna dotyczyć także mężczyzn - partnerów kobiet planujących ciążę (12,18,25).
Metotreksat
U zwierząt metotreksat - jako antagonista kwasu foliowego - powoduje wady rozwojowe. Opisywano również jego działanie teratogenne u człowieka. Może on ponadto być przyczyną nieprawidłowego wzrostu płodu, uszkodzenia szpiku i rozwoju nowotworów złośliwych u płodu (9,12,13,19). Lek wywołuje także przejściowy brak miesiączki i oligospermię. Metotreksat powinien być odstawiony na 3-4 miesięcy przed planowaną ciążą - dotyczy to kobiet i ich partnerów, leczonych metotreksatem (19). Lek przechodzi do pokarmu w małych ilościach, ale może gromadzić się w tkankach niemowlęcia - jego podawanie w okresie karmienia jest więc przeciwwskazane (2,13).
Azatiopryna
U zwierząt azatiopryna jest czynnikiem wybitnie teratogennym. Na temat wpływu leku na płód u ludzi jest niewiele doniesień, odnoszących się głównie do dużych dawek stosowanych w transplantologii. Opisano pojedyncze przypadki wad rozwojowych (2,3,4,14,25), opóźnienia wzrostu płodu, leukopenii lub trombocytopenii i zmniejszenie stężenia immunoglobulin G i M. Nie ma dotychczas doniesień na temat działania azatiopryny na niemowlęta karmione przez matki przyjmujące ten lek (2).
Cyklofosfamid
Cyklofosfamid wykazuje u człowieka wybitne działanie teratogenne. Podany w I trymestrze ciąży powoduje mnogie wady dotyczące szczególnie szkieletu i narządu wzroku. Stosowanie leku w II i III trymestrze ciąży może doprowadzić do pancytopenii i zahamować wzrost płodu - jest on więc zdecydowanie przeciwwskazany w okresie ciąży. Lek może również wywołać nieodwracalny brak miesiączki, a także oligo- i azoospermię, utrzymujące się przez wiele lat (4,1213).
Cyklosporyna A
Cyklosporyna przechodzi przez łożysko i w krążeniu płodowym osiąga stężenie równe około 50% stężenia u matki. U zwierząt nie jest teratogenna, powoduje jednak uszkodzenie nerek, jajników u płodów, a także zahamowanie wzrostu. Wnioski co do wpływu tego leku są jednak niepewne, gdyż przeważnie jest on stosowany jednocześnie z glikokortykosteroidami. Na razie podawanie cyklosporyny chorym w okresie ciąży jest przeciwwskazane (24). Nie należy również stosować jej podczas karmienia.
Cyklosporyna u zwierząt doświadczalnych powoduje zmniejszenie wydzielania testosteronu i ogranicza spermatogenezę.
Nowe możliwości leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów
W ostatnim czasie odkrycie wielu zjawisk związanych z odpowiedzią immunologiczną stało się podstawą do znalezienia nowych "celów" w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Polegać ono ma na stosowaniu "czynników biologicznych" - przeciwciał monoklonalnych, cząsteczek i peptydów wiążących odpowiednie receptory. Najbardziej sprawdzoną metodą leczenia "biologicznego" jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych lub cząsteczek wiążących "prozapalną" cytokinę - czynnik martwicy nowotworów (TNF). Wszystkie nowe koncepcje blokowania łańcucha zjawisk prowadzących do choroby muszą jednak jeszcze przejść próbę czasu, tym bardziej więc za wcześnie jest obecnie mówić na temat zastosowania ich u kobiet w okresie ciąży.
Piśmiennictwo:
1. Andersen R.H., Monroe G.W.: Experimental study of the behavior of adult human skin homografts during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1962, 84: 1096.
2. Briggs G.G. i wsp.: Drugs in pregnancy and lactation. Williams & Wilkins 1998, wyd. V.
3. Broocks P. i wsp.: Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Rheumatology 1999, 38: 779.
4. Brooks P.M., Needs C.J.: The use of antirheumatic medication during pregnancy and the puerperium Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1989, 15: 789.
5. Buyon J.P. i wsp.: First International Conference on Rheumatic Diseases in Pregnancy. Arthritis Rheum. 1993, 36: 59.
6. Byron M.A.: Prescribing in pregnancy. Treatment of rheumatic diseases BMJ 1987, 294: 236.
7. Cecere F.A., Persellin R.H.: The interaction of pregnancy and the rheumatic disease. Clinics in the Rheumatic Diseases 1981, 7: 747.
8.
Charpigny G. i wsp.:
Expression of cyclooxygenase - 1 and -
9. Crocker I.P. i wsp.: Neutrophil function in pregnancy and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2000, 5: 555.
10. Da Silva J.A.P., Spector T.D.: The role of pregnancy in the course and etiology of rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 1992, 11: 189.
11. Gibb W.: The role of prostaglandins in human parturition. Ann. Med. 1998, 30: 235.
12. Ostensen M.: Treatment with immunosuppressive and disease modifying drugs during pregnancy and lactation. Am. J. Reprod. Immunol. 1992, 28: 148.
13. Ostensen M.: Optimisation of antirheumatic drug treatment in pregnancy. Clin. Pharmacokinet. 1994, 27: 486.
14. Ostensen M. i wsp.: The effect of pregnancy and hormonal changes on the activity of rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1983, 12: 69.
15. Ostensen M., Husby G.: Ensuring a healthy pregnancy for the woman with severe rheumatoid arthritis. J. Musculoskeletal Med. 1988, 13: 284.
16. Panora M.R. i wsp.: Dose-dependent inhibition of platelet cyclooxygenase-1 and monocyte cyclooxygenase-2 by meloxicam in healthy subjects. Pharm. Exp. Ther. 1999, 290: 276.
17. Perselin R.H.: The effect of pregnancy on rheumatoid arthritis. Bull. Rheum. Dis. 1977, 27, 922.
18. Raynbura W.F.: Glucocorticoid therapy for rheumatic diseases: Maternal, fetal and breast-feeding considerations. Am. J. Reprod. Immunol. 1992, 28: 138.
19. Rubenhoff R. i wsp.: Effects of antiinflammatory and immunosuppresive drugs on pregnancy and fertility. Semin. Arthitis Rheum. 1988, 18: 88.
20. Sawdy R. i wsp.: Use of a cyclo-oxygenase type-2-selective non-steroidal anti-inflammatory agent to prevent preterm delivery. Lancet 1997, 350: 265.
21.
Slater D.M. i wsp.: Expression of cyclooxygenase types 1 and
22.
Slater M.D. i wsp.: Expression of cyclo-oxygenase types 1 and
23. Spector T.D. i wsp.: Pregnancy and rheumatoid arthritis: an overview. Am. J. Reprod. Immunol. 1992, 28: 222.
24. Stanworth D.R.: A possible immunochemical explanation for pregnancy associated remissions in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1988, 47: 89.
25. Trock D., Craft J.: Arthritis and pregnancy w: Medicine of the fetus and mother. red.: Reece E.A., Hobbins J.C.,Mahoney M. J., Petrie R.H. Lippincott Comp. 1992: 1220.
26. Vane J.R., Botting R.M.: New insight into the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflamm.Res. 1995, 44: 1.
27. Vane J.R., Botting R.M.: Overview - mechanisms of action of antiinflammatory drugs w: Vane J.R. Botting J., Botting R. Improved Non-steroid Anti-inflammatory Drugs, Kluver Academic Press, 1996: 1.
28. Zuo J. i wsp.: Differential cyclooxygenase -1 and 2-gene expression in human myometria from preterm and term deliveries. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 79: 894.
Autor:
Irena Zimmermann-Górska
Data: 2002-06-03
Źródło: Terapia NR 1,
z. 1 (115), STYCZEŃ 2002
|