30 lat po odkryciu
Johna Vane`a: co wiemy o mechanizmach działania niesteroidowych
leków przeciwzapalnych?
30 years after John Vane`s discovery:
What do we know about the mechanism of action of non-steroidal
anti-inflammatory drugs
Summary
Since 1971 aspirin has been known to inhibit cyclooxygenase - an enzyme in synthesis of prostanoids - mediators of inflammation. Since then many NSAIDs have been synthesised, each with a different pharmacological profile, strength of action, adverse events, and specificity to cyclooxygenase 1 and 2. Lately the role of cyclooxygenase isoenzymes has been investigated, affecting the established opinions on their role in physiology and pathology. Besides that many other actions of NSAIDs in inflammation have been found. However we still do not know the exact mechanisms of action of these drugs, which are so commonly used.
Słowa kluczowe: niesteroidowe leki przeciwzapalne, mechanizm działania.
Keywords: non-steroid anti inflammatory drugs, mechanism of action.
dr hab. med. Piotr
Głuszko, lek. med. Tomasz Lowenhoff
Zakład Reumatologii i Balneologii Collegium Medicum UJ
Stan zapalny jest formą odpowiedzi obronnej żywego organizmu na czynnik uszkadzający. Rozwija się w tkankach unaczynionych, bowiem zarówno komórki krwi, jak i wiele substancji biorących udział w tym procesie muszą zostać dostarczone do ogniska chorobowego drogą naczyń. Zależnie od rodzaju czynnika etiologicznego i miejsca jego zadziałania, odczyn zapalny może mieć charakter miejscowy lub ogólny. Zapalenie charakteryzuje złożona, lecz uporządkowana sekwencja kolejnych etapów, mających na celu eliminację lub neutralizację czynnika uszkadzającego, a następnie działania naprawcze zmierzające do wygojenia tkanek i wygaszenia objawów chorobowych. Te charakterystyczne i opisane już w starożytności objawy chorobowe to ból, obrzęk, zaczerwienienie (przekrwienie), gorączka i upośledzenie funkcji. Są to z jednej strony doznania dla chorego bardzo przykre, z drugiej stanowią sygnał alarmowy i często ułatwiają lokalizację procesu zapalnego (1, 2).
Leczenie przyczynowe jest oczywiście najlepszym sposobem walki z chorobą i jej objawami. Niekiedy, np. w wielu schorzeniach reumatycznych, leczenie przyczynowe jest nieznane i wówczas pozostaje nam jedynie leczenie objawowe, które w praktyce wdrażane jest bardzo często, także jako leczenie uzupełniające, mające na celu np. zmniejszanie bólu czy gorączki. Zazwyczaj w takich przypadkach stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które należą obecnie do najczęściej stosowanych leków na świecie.
Mechanizm działania NLPZ był praktycznie nieznany do roku 1971, kiedy to John Vane dokonał odkrycia (3), iż działanie aspiryny polega na hamowaniu syntezy prostanoidów poprzez blokowanie enzymu zwanego cyklooksygenazą (COX). Należące do eikozanoidów prostaglandyny takie, jak PGE2, czy jej prekursor PGG2, to autakoidy uważane za jedne z najważniejszych mediatorów stanu zapalnego (4). Uznano więc, że droga na jakiej NLPZ wygaszają objawy stanu zapalnego została wyjaśniona.
Aspiryna, jak i inne klasyczne NLPZ hamują jednocześnie syntezę tromboksanów (w ten sposób hamowana jest agregacja płytek krwi) i wielu innych prostaglandyn np. prostacykliny (PGI2), odgrywających istotną rolę w normalnych procesach fizjologicznych. Przyjęto więc, że najprawdopodobniej różne działania niepożądane jakie wywołują NLPZ, takie jak uszkodzenia śluzówki żołądka czy nefrotoksyczność są wynikiem "niepotrzebnego" hamowania syntezy potrzebnych dla procesów fizjologicznych prostanoidów (5).
Na przestrzeni minionego półwiecza zsyntetyzowano i wprowadzono do lecznictwa wiele NLPZ, poszukując specyfików dających jak najlepsze efekty terapeutyczne i jednocześnie pozbawionych w możliwie największym stopniu działań niepożądanych. Pojawiła się więc liczna i heterogenna grupa leków o bardzo różnych właściwościach fizyko-chemicznych, różnych drogach metabolizmu w ustroju, odmiennych właściwościach wiązania z białkami, tłuszczami, itp. (6). Niewątpliwie istniejące pomiędzy nimi różnice w sile i zakresie efektu terapeutycznego oraz działań niekorzystnych próbowano wyjaśniać w rozmaity sposób. Prawdziwy przełom w rozumieniu tych zagadnień nastąpił na początku lat 90, kiedy to okazało się, że istnieją dwie (co najmniej) izoformy cyklooksygenazy: konstytutywna, podtrzymująca procesy fizjologiczne COX-1 i indukowalna COX-2 (5, 7), która odpowiada za syntezę prostaglandyn, będących mediatorami stanu zapalnego. Natychmiast pojawiła się idea, by hamować jedynie "zły" izoenzym COX-2, nie naruszając jednocześnie funkcji COX-1. Szybko okazało się, że poszczególne NLPZ w różnym stopniu wpływają na aktywność COX-1 i COX-2 (8, 9). Udało się także zsyntetyzować substancje, które w sposób wysoce selektywny hamują jedynie COX-2 (10), o czym pisaliśmy już na łamach Terapii przed pięciu laty (11). Zgodnie z oczekiwaniami, badania kliniczne wykazały, że leki selektywnie lub choćby preferencyjnie hamujące COX-2 dają efekt leczniczy podobny do klasycznych, niewybiórczych NLPZ (12), a jednocześnie znacznie rzadziej są przyczyną powikłań ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza powikłań najcięższych, takich jak owrzodzenia, perforacje i krwawienia, nie blokują też agregacji płytek krwi i nie wydłużają czasu krwawienia (12, 13), a prawdopodobnie niektóre z nich mogą być podawane astmatykom nadwrażliwym na aspirynę (14, 24).
Zgodnie z testem Carlo Patrono (8) do preferencyjnych inhibitorów COX-2 (to te, które w dawkach terapeutycznych nie hamują COX-1) zaliczyć należy meloksykam i nimesulid, a do wysoko selektywnych czy wybiórczych np. rofekoksyb i celekoksyb. Inny znany test opracowany przez T. Warnera w William Harvey Institute (9) zalicza do tej samej grupy selektywnych inhibitorów nimesulid, celekoksyb, meloksykam, etdodolak, a rofekoksyb oraz NS 398, L-745,337 zaszeregowane są do grupy o wyższym stopniu selektywności. Jeszcze inne testy farmakologiczne mogą nieco inaczej segregować wymienione leki, ale najważniejsze są w końcu obserwacje kliniczne, które potwierdzają, że istotnie selektywne inhibitory COX-2 stanowią nową jakość wśród NLPZ (12). Oczywiście i te leki w sensie efektów klinicznych różnią się między sobą i kolejne badania oraz praktyka kliniczna zdecydują, które z nich okażą się najlepsze. One także nie są pozbawione działań niepożądanych (np. obrzęki kończyn dolnych) i potencjalnie innych powikłań związanych z ich stosowaniem (12, 15, 16), a mimo to pojawiły się już głosy, i to bardzo poważnych autorytetów, by podawać je zawsze, gdy istnieją wskazania do leczenia NLPZ (13).
Rozumienie funkcji cyklooksygenaz komplikuje się jeszcze bardziej, albowiem w ostatnich latach coraz więcej dowiadujemy się o "fizjologicznej""roli COX-2, która obecna jest w nerkach, mózgu, narządach rodnych (16, 17, 18), a do tego grupa Fitzgeralda (19) wykazuje, że za zasadniczą część biosyntezy prostacykliny tak w nerkach, jak i w całym ustroju odpowiada właśnie COX-2! Dokładnie przed rokiem Derek Willoughby zamieścił w piśmie Lancet artykuł (20), w którym przekonuje, że COX-1 i COX-2 działają w początkowej fazie zapalenia, natomiast hamowanie COX-2 w fazie rezolucji stanu zapalnego przedłuża proces gojenia, a to - być może - jest powodowane istnieniem jeszcze jednej cyklooksygenazy: hipotetycznej COX-3. Jeśli dodamy do tego informacje o możliwym współudziale produktów COX-1 w stanach zapalnych (21), to klarowny podział na enzym "zły" i "dobry" traci swą jednoznaczność.
Jak stwierdzono na wstępie, w stanie zapalnym poza prostaglandynami bierze udział wiele innych mediatorów takich, jak histamina, kininy, serotonina, czynnik aktywujący płytki (PAF), składniki dopełniacza, tlenek azotu, inne wolne rodniki, liczne cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostowe, wreszcie enzymy (głównie proteazy) i niektóre hormony (2). Prawie zawsze warunkiem wystąpienia zapalenia jest udział komórek, głównie leukocytów, które muszą przedostać się do ogniska przez ścianę naczyń krwionośnych. W tym złożonym patomechanizmie hamowanie tylko jednej z grup autakoidów, jakimi są prostaglandyny nie wydaje się być wystarczające dla powstrzymania procesu. Niewiele jednak wiemy o innych drogach działania NLPZ, a takie, jak się okazuje istnieją (22, 23, 24).
Przechodzenie leukocytów przez ścianę naczynia do przestrzeni tkankowych jest zjawiskiem wieloetapowym, w którym niezwykle istotną rolę odgrywają cząsteczki adhezyjne. Ekspresja tych cząsteczek zarówno na powierzchni śródbłonka, jak i na poruszających się wraz ze strumieniem krwi leukocytach następuje m.in. pod wpływem prozapalnych cytokin, co warunkuje bezpośredni kontakt komórek ze sobą (2, 22).
Okazuje się, że aspiryna, diklofenak, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy i flufenamowy mają zdolność hamowania pierwszego etapu, polegającego na toczeniu się białych krwinek po śródbłonku, czy inaczej wzdłuż ściany naczynia (rolling) (22). Najprawdopodobniej dzieje się tak przez zmniejszenie ekspresji L-selektyny na leukocytach, co jest powodowane obniżeniem stężenia wewnątrzkomórkowego ATP przez te leki (26). Drugi etap aktywacji i przylegania (adhezji) hamują piroksykam, meloksykam i fenylobutazon (22). Nimesulid także wykazuje zdolność do hamowania interakcji neutrofilów z komórkami śródbłonka, a przez zmniejszanie syntezy PAF w neutrofilach (konieczne są tu stężenia leku wyższe niż terapeutyczne) utrudnia proces ich diapedezy (23). Warto podkreślić, że wszystkie te zjawiska dotyczą głównie wstępnej fazy stanu zapalnego.
NLPZ mogą działać na leukocyty i w inny sposób, np. piroksykam zmniejsza stopień degranulacji neutrofilów wywołanej TNF-a, salicylaty, a także naproksen, ketoprofen i fenylobutazon wykazują zdolność hamowania pochodzącej z ludzkich neutrofilów elastazy, enzymu biorącego udział w wielu stanach zapalnych. Co ciekawe, niektóre inne leki np. ibuprofen w cytowanych badaniach takiej właściwości nie wykazywały (22). Nimesulid w wyższych stężeniach zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników przez leukocyty, a co może ważniejsze, w stężeniach terapeutycznych redukuje aktywność mieloperoksydazy, "wymiata" i zmniejsza wytwarzanie kwasu podchlorawego - donora wolnych rodników. W badaniach in vitro lek ten przeciwdziała także inaktywacji a1-antytrypsyny, która jest ważnym inhibitorem rozmaitych proteaz, także wspomnianej już elastazy. Obserwowano nawet jego działanie antyhistaminowe (14, 25).
W pewnych modelach doświadczalnych udaje się wykazać hamowanie prozapalnych cytokin przez NLPZ (25). Tenidap, lek należący do NLPZ posiadał zdolność hamowania IL-6 i reakcji ostrej fazy u człowieka, został jednak wycofany ze względu na nefrotoksyczność (11).
Powstaje natomiast pytanie, na ile obserwowane w modelach doświadczalnych, zwłaszcza in vitro, mechanizmy działania NLPZ odgrywają istotną rolę u chorego człowieka otrzymującego te środki w normalnych, terapeutycznych dawkach? Co w praktyce wynika z bardzo interesującego odkrycia, iż aspiryna w wysokich stężeniach (27), a być może także i sulindak (28) hamują drogę aktywacji w jądrze komórkowym NF-kappa B, czynnika transkrypcji genów wielu ważnych cytokin i cząsteczek adhezyjnych.
Czy jest możliwe, że to właśnie odkrycie, a może i odkrycie lipoksyn (2), tłumaczy, dlaczego przed kilkudziesięciu laty podawano chorym na reumatyzm dawki aspiryny rzędu kilku gramów na dobę uznając, że jest to skuteczna i bezpieczna kuracja (29)?
Znaki zapytania dotyczą także kontrowersyjnego zagadnienia szkodliwego działania niektórych NLPZ na chrząstkę stawową (30). Jest to problem bardzo istotny, albowiem chorzy cierpiący z powodu chorób stawów najczęściej stosują właśnie leki tej grupy.
Dotychczas brak jednak dowodów, czy leki te mogą w jakikolwiek sposób wpływać na naturalny przebieg choroby i czy leczenie selektywnymi inhibitorami COX-2 przynieść może jakiekolwiek dodatkowe korzyści. Mimo, iż poważny w tej dziedzinie autorytet J.P. Pelletier obserwował, iż nimesulid w warunkach in vitro hamuje syntezę metaloproteinaz w chrząstce stawowej (31), a w fibroblastach błony maziowej zmniejsza powstawanie np. IL-6 (25), to do dziś dnia brakuje jakichkolwiek dowodów klinicznych, by którykolwiek z NLPZ powstrzymywał rozwój zmian zwyrodnieniowych w stawach u ludzi.
Bez względu na fakt, że nasza wiedza znacznie się poszerzyła, narosły wątpliwości i pojawiły się zupełnie nowe pytania, to po 30 latach odkrycie sir Johna Vane'a pozostaje ważne i wciąż aktualne. Do lecznictwa wprowadzane są kolejne generacje niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a aspiryna niezmiennie należy do najpopularniejszych leków na świecie. Natomiast paracetamol zaliczany do analgetyków, chociaż także zwalcza gorączkę, nadal czeka na odkrywców mechanizmu swego działania.
Piśmiennictwo:
1. Sanak M.: Zapalenie. Cz. I - receptory przylegania komórkowego. Med. Prakt. 1999, 1-2: 164-72.
2. Sanak M.: Zapalenie. Cz.II - autakoidy. Med. Prakt.1999, 3: 151-8.
3. Vane J.R.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature- New Biology 1971, 231: 232-5.
4. Williams K.I., Higgs G.A.: Eicosanoids and inflammation. J. Pathol.1988, 156: 101-10.
5. Vane J.R.: Towards a better aspirin. Nature 1994, 367: 215-6.
6. Herman Z.H.: Niesteroidowe leki przeciwzapalne. Luft S., Herman Z.S. Farmakoterapia chorob reumatycznych. PZWL, Warszawa 1992: 45-71.
7. Masferrer J.L i wsp.: Selective regulation of cellular cyclooxygenaze by dexamethason and endotoxin in mice. J.Clin. Invest. 1990, 86: 1375-9.
8. Patrignani P. i wsp.: Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J.Physiol.Pharmacol. 1997, 48: 623-31.
9. Warner T.D.: Nonsteroid drug selecivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis. Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1999, 96: 7563-8
10. Hawkey C.J.: COX-2 inhibitors. Lancet 1999, 553: 307- 14.
11. Głuszko P.: Nowe leki przeciwzapalne w reumatologii. Terapia 1995, 11: 15.
12. Simon L.S.: Are the biologic and clinical effects of the COX-2 specific inhibitors an advance compared with the effects of traditional NSAIDs. Current Opin.Rheum. 2000, 3: 163-70.
13. Lipsky P.E. i wsp.: Analysis of the effect of COX-2 specific inhibitors and recommendation for their use in clinical practice. J. Rheumatol. 2000, 27: 1338-40.
14. Szczeklik A. i wsp.: Regulatory role of COX products in asthma. Eicosanoids 2000, Kraków, 8 Symposium JMRC., 28-30 May 2000.
15. Croford L.J. i wsp.: Thrombosis in patients with connective tissue diseases treated with specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthr.Rheum. 2000, 8: 1891-5.
16. Venturini C.M. i wsp.: Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced renal failure a brief reviev of the role of cyclo-oxygenase isoforms. Curr. Opin. Nephrol.&Hyperten. 1998, 7: 79-82.
17.
Charpigny G. i wsp. :
Expression of cyclooxygenase types-1 and
18. DeWitt D., Smith W.L.: Yes, but do they still get headaches? Cell1995, 83: 345-8.
19. Mc Adam B.F. i wsp.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc.Natl. Acad. Sci.USA. 1999, 96: 272-7.
20. Willoughby D.A i wsp.: COX-1 COX-2 and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet 2000, 355: 646-8.
21. Mc Adam B.F. i wsp.: Effect of regulated expression of human cyclooxygenase isoforms on eicosanoid and isoeicosanoid production in inflammation. J.Clin.Invest. 2000, 10: 1473-82.
22. Diaz-Gonzalez F., Sanchez-Madrid F.: Inhibition of leukocyte adhesion: an alternative mechanism of action for anti-inflammatory drugs. Immunol.Today1998, 4: 169-72.
23. Verhoeven A.J. i wsp.: Nimesulide inhibits platelet-activation factor in activated human neutrophils. Drugs 1993. 46 suppl.1: 52-8.
24. Gumułka W.: Farmakologia kliniczna nimesulidu. Reumatologia1999, 3: 1-12.
25. Bennett A., Villa G.: Nimesulide an NSAID that preferentialy inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities. Exp. Opin. Pharmacother. 2000, 1: 277-86.
26. Gomez-Gaviro M.V. i wsp.: Down-regulation of L-selectin expression in neutrophils by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: role of intracellular ATP concentration. Blood.2000, 10: 3592-6.
27. Yin M.J. i wsp.: The anti-inflammatory agents: aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta. Nature 1998, 396: 77-80.
28. Yamamoto Y. i wsp.: Sulindac inhibits activation of the NF-kappaB pathway. J.Biol. Chem. 1999, 274: 27307-14.
29. Bruhl W.: Choroby narządu ruchu. PZWL. Warszawa 1969: 224.
30. Rashad S. i wsp.: Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis. Lancet 1989, 11: 519-22.
31. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J.: Effects of nimesulide and naproxen on the degradation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritic cartilage. Drugs 1993, 46 Suppl.1: 34-9.
Autor:
Piotr Głuszko, Tomasz Lowenhoff
Data: 2001-07-26
Źródło: Terapia NR 6
(108), CZERWIEC 2001
|